肝豆状核变性的内科治疗

李洵桦

（中山大学第一附属医院神经科，广东 广州510080）

肝豆状核变性又称威尔逊病（Wilson disease,WD），是一种可治疗的遗传性疾病。虽然其症状及病情严重程度有很大的异质性，但是无论疾病以任何症状或在任何阶段确诊，均应立即开始规范治疗，以阻止疾病进一步恶化。疾病早期予以排出体内多余的铜，建立和维持铜的负平衡，同时减少及阻止食物中铜的吸收，辅以保护受损脏器和对症治疗，可使患者保持脏器功能，维持正常生活质量。未经治疗的疾病晚期，治疗效果欠佳，往往遗留不可逆的严重肝损害或神经功能损害，甚至危及生命。因此，早期诊断、早期治疗对WD极为重要，治疗过程还需根据疾病分型进行个体化治疗，并坚持终身治疗[1]。

改善WD铜代谢的药物

一、驱铜药物

最早用于WD驱铜的药物要追溯到20世纪40年代。1948年Cumings发现用二巯基丙醇可以促进WD患者体内铜排出，从而改善症状，但其不良反应大，患者难以耐受。1956年Walshe首次报道用青霉胺（D-penicillamine，PCA）治疗WD患者获得良好效果，从此开创了WD的驱铜治疗时代，时至今日，PCA仍是治疗WD的重要药物。

PCA是一种强效的金属络合剂，为含巯基的氨基酸，可络合循环中的铜，同时降低体内蛋白和多肽与铜的亲和力，促进铜从组织中游离，最终从尿排出；另一方面，还可诱导金属硫蛋白形成，后者与铜形成复合物。PCA可溶于水，口服后容易从消化道吸收并渗透于各种组织，主要在肝脏代谢。PCA被摄入约48 h后80%以二硫化物的形式从尿排出，长期服用排出时间可延长到4～6 d。PCA的排铜效率高，1 g PCA可促进约200 mg的铜排出，因此可用于各型WD[2]。虽然PCA有各种不良反应（见表1），甚至可加重神经症状，但是谨慎、规范的使用，仍然是国内治疗WD的首选驱铜药。

曲恩汀（trientine）的化学名为三亚乙基四胺二盐酸盐或三乙撑四胺二盐酸盐（triethylenetetramine dihydrochloride），不含巯基，但有1个多聚胺结构，可通过与球蛋白竞争和铜结合后从尿排出，其排铜效率低于PCA。口服后肠道吸收6%～18%。1969年Walshe首次报道曲恩汀治疗PCA不耐受的WD患儿，之后多项研究均提示其治疗WD有效[2]，因此，曲恩汀成为治疗WD的二线药物。曲恩汀不良反应比PCA少（见表1），导致神经症状加重的概率报道并不一致，大多建议该药用于不能耐受PCA的WD患者，也可作为首选驱铜药物治疗神经型WD。该药不稳定，需要保存在2～8℃，价格比较昂贵，国内尚未生产。目前由欧盟批准在5岁以上WD患者使用的另一种曲恩汀的四盐酸盐（trientine tetrahydrochloride），商品名为Cuprior，因为改良了曲恩汀在体内的释放，因此用较小剂量就可获得良好疗效[3]。为了改善患者服药依从性，有研究观察将曲恩汀一日用量改为顿服,可获得与分次服的同样效果[4]。

表1 WD铜代谢治疗药物[1，7]

二巯基丙磺酸钠（sodium dimercaptosulfonate）是国内较常用于WD驱铜的络合剂，由二巯基丙醇的羧基被磺酸钠取代而成，是一种含有双巯基的水溶性重金属络合剂。能与血中游离的以及组织中与酶系统结合的铜离子结合，形成解离度及毒性均低的硫醇化合物，从肾小球滤过并经尿排出。常用于不能耐受PCA或用PCA后神经症状加重的患者。

二巯基丁二酸（dimercaptosuccinic acid,DMSA）含有2个巯基，在体内能与游离铜结合成毒性较小的硫醇化合物，从尿排泄。可用于有轻-中度肝脏损害和神经精神症状的WD患者，患者对PCA过敏或不耐受时，可以DMSA替代长期口服维持治疗；也可与PCA交替服用，减轻PCA不良反应及长期用药后的药效衰减作用[1]。

四硫钼酸盐（tetrathiomolybdate）是一种新型药物，并不络合铜，而是通过与铜、血清白蛋白一起结合成稳定的复合体从胆道排出，从而增加胆道排铜，诱导铜的负平衡。不同于其他络合剂，此药可透过血脑屏障，因此不仅可抑制肝细胞，也可抑制神经细胞的铜摄取[4]。与胆碱结合的四硫钼酸盐双胆碱四硫代钼酸盐（bis-choline tetrathiomolybdate）结构更为稳定，2期临床试验总体结果安全，约1/3患者在用药早期有转氨酶升高,减量或停药可缓解，但半年后肝功能趋于稳定。用药8～12周，血清非铜蓝蛋白结合铜减少到正常水平，多数患者神经症状好转。目前正试验用于常规络合剂治疗神经症状加重的WD患者，评估疗效和安全性的3期临床试验也在进行中[5]。

二、阻止铜吸收的药物

荷兰神经病学家Gerrit（1961年）首先提出锌能增加WD患者肠内铜吸收[6]，其主要作用机制是增加小肠黏膜细胞金属硫蛋白合成，后者对铜的结合力大于锌，不仅可竞争性地抑制食物中铜在肠道的吸收，而且能与从组织进入肠黏膜的内源铜结合，再随肠黏膜脱落排出体外。同时锌还是一种羟自由基清除剂，可以阻止脂质过氧化而增加体内的谷胱甘肽，逆转WD患者体内氧化型与还原型谷胱甘肽的失衡。

20世纪70年代锌剂开始用于治疗WD患者，常用的口服锌剂有硫酸锌（zinc sulfate）、醋酸锌（zinc acetate）、甘草锌（licorzine）、葡萄糖酸锌（zinc gluconate）等,一般选择餐后1～2 h服药以避免与PCA同服和食物影响其吸收，用法见表1。锌剂不良反应少，长期服用锌剂后WD患者多能获得临床症状改善。因此目前推荐作为症状前（或无症状）患者、妊娠期患者以及不能耐受PCA治疗者的首选药物，并且可以代替络合剂维持各型WD的治疗。但锌剂起效慢（4～6个月），严重病例不宜作为首选[1]。

症状性WD患者的治疗

对于症状性WD，包括神经症状和肝症状的患者，一经确诊，要开始进行驱铜治疗。驱铜起始目标是将体内过载的铜包括血浆中的游离铜排出体外，减少体内游离铜，建立铜的负平衡。在体内铜达到平衡后，患者生化指标和临床症状改善，这时需要维持治疗，继续控制游离铜的水平，并且要防止医源性铜过低，终生维持治疗。

一、驱铜治疗

驱铜治疗首选药物为PCA，一般在青霉素皮试阴性后服用，用量和用法见表1。用药从小剂量（125～250 mg/d）开始，每周递增125 mg，对某些不能耐受的患者，递增量可以更小或递增速度减慢。空腹服药，避免与食物、锌剂或其他药物混服。治疗后肝功能一般在2～6个月内恢复，而神经症状的改善较慢，一般在治疗的3年中逐渐改善。随着症状和生化指标改善，多次测定24 h尿铜量在200～500 μg之间，可减量或改为间歇用药，以后者更为常用，其方法为成人服2周停2周，小儿则可服1周停1周[1]。

除了络合剂外，可以同时合用锌剂（用法见表1），在任何不耐受PCA的情况下，都可以继续维持单锌治疗。

二、PCA的不良反应

虽然PCA是有效、经济且容易获得的络合剂，但是在使用过程中的一些问题,如神经症状加重和不良反应等，是临床医师不可忽视的。

1.早期不良反应：一般出现在治疗开始的头3周，过敏反应最常见，常在用药后数日发生，多表现高热、皮疹、淋巴结肿大，严重者偶可进展为剥脱性皮炎，应立即停药。症状较轻者经抗过敏治疗皮疹可消失。情况稳定后可再从小剂量PCA（31.25 mg/d，即1/4片）开始服用，缓慢加量，同时口服小剂量泼尼松，密切观察，多数患者都可耐受。

其次为骨髓抑制作用，多表现为血小板减少和（或）白细胞降低，在有肝硬化、脾大合并脾功能亢进的患者尤易出现。因此服PCA初期需要密切监测血常规，一旦发现白细胞和血小板进行性下降，及时将PCA减量并加上提升血小板和白细胞的药物，如果仍不足以阻止血小板和白细胞的降低，需要暂时停用PCA而采用单锌治疗。多数患者单锌治疗一段时间后肝脏各项指标好转，此时可逐渐增加PCA至治疗量。如果因为脾大明显而血小板和（或）白细胞一直不能恢复正常，且单锌治疗效果不好者，可考虑行切脾术或脾栓塞治疗。

此外，PCA有一定的肾毒性，早期可以出现蛋白尿。

2.长期不良反应：多数出现在治疗3周后，常见的有蛋白尿、血尿，需要与WD本身的蛋白尿相鉴别，后者一般在治疗前已经存在，而治疗后逐渐好转。如果在治疗过程中新出现蛋白尿或原有蛋白尿加重，要注意是PCA所致，需要停用PCA并且用少量皮质激素治疗。

服用PCA期间需要补充维生素B6，30～60 mg/d，每天3次。因为PCA会影响维生素B6的代谢，使其从尿中排出，长期服用可导致维生素B6缺乏症，严重者出现视神经炎或诱发癫痫。

PCA长期驱铜后出现体内铜过低的情况极为罕见，提示驱铜治疗过度，需要及时减量或停用，甚至停用锌剂[8]。

3.神经症状加重：1987年Brewer等首次报道约50%有神经症状的WD患者用PCA早期（开始治疗6个月内）神经症状加重，而其中约半数患者加重的神经症状不可逆转。我们的临床观察也有相近比例的神经症状加重，并且发现PCA治疗后神经症状加重与神经系统病变程度有关，患者治疗前神经功能评分（Young评分）越高、病程越长、预后越差[9]。另外症状加重也与不同的发病部位有关，如震颤、肌强直/运动迟缓、流涎的驱铜治疗效果较好，而构音和（或）吞咽功能障碍、扭转痉挛、舞蹈样不自主动作的疗效不理想。

PCA驱铜治疗后神经症状加重的机制一直未能完全阐明，有学者认为络合剂首先结合循环中的游离铜（非蛋白结合铜），所以在驱铜治疗的早期，肝铜并不减少。由于络合剂不能通过血脑屏障，中枢神经系统的铜需要动员到血浆池才能进一步从尿排出，而脑铜的动员可能造成脑中游离铜增加，而造成脑细胞的氧化损害。在临床上，我们还观察到神经症状加重可能与PCA剂量、脑脊液铜增加、尿铜排出不足等因素有关[10]。

目前对不能耐受PCA的脑型WD患者可选用曲恩汀，虽然也有报道该药可能导致神经症状加重。另一种可选用的药物是四硫钼酸铵，该药直接与白蛋白一起结合游离铜且可通过血脑屏障，不会造成脑铜动员的游离铜增加，因此可避免PCA导致的脑氧化损害增加，在动物实验中也证实了这一点[11]。但由于国内尚无曲恩汀，而四硫钼酸铵也正在临床试验中，尚未上市。因此，只能采取其他措施,包括①谨慎使用PCA，尤其对于病程长，神经症状严重（以口下颌肌张力障碍和扭转痉挛为甚），可不用PCA而直接选择单锌治疗，已证明单锌治疗虽然起效较慢，但也可控制神经症状的进一步恶化；②对神经症状不严重的患者，选择以更小剂量和更慢速度地加量，同时加上抗氧化药物，严密观察患者神经症状的变化，一旦症状加重，停用PCA；③采用其他驱铜药物，如二巯基丙磺酸或二巯基丁二酸，前者为静脉用药，后者可口服，可以作为前者疗程结束后的维持治疗，也可以锌来维持治疗[12]。

无症状WD的治疗

无症状WD也称为症状前WD,主要包括转氨酶升高、铜蓝蛋白降低或尿铜增高，但无症状的个体以及WD先证者的同胞检出铜蓝蛋白低，两者均无临床症状，ATP7B基因筛查可确诊。近年随着医疗水平的提高,这部分个体的检出率越来越高，迫切需要规范化的治疗。1994年Brewer追踪观察了13例症状前WD的单锌治疗3～9年，认为规律服药可有效预防WD症状出现，且无药物不良反应，这一观点后来得到多个WD诊治指南的肯定[1]。但是也有报道部分无症状个体单锌治疗后仍有持续肝酶增高[13]。我们前期曾对一组40例无症状WD患者进行单锌治疗的回顾性分析，随访时间1.5～18年，发现28例患者可以维持单锌治疗，而12例患者因为持续肝酶不降，最终加用了PCA。2组患者的发病年龄、铜蓝蛋白和肝酶都没有差异，只有24 h尿铜在加PCA组明显高于单锌治疗组（P=0.018）[14]。

单锌治疗的用法见表1。据我们观察，一般在治疗3个月后肝酶开始下降，谷丙转氨酶降至正常的平均时间为1年，谷草转氨酶为半年。多数患者在维持治疗和控制饮食情况下可长期稳定。治疗期间定时检测血常规、尿常规、肝酶学、24 h尿铜（和锌）和肝脏B型超声（见表2）。对于单锌治疗后持续肝酶增高或波动性增高的个体，需要注意服药是否足量、是否规律服药、检测时是否有用肝损药物等因素，在排除其他影响因素所致的持续肝酶增高后，需要加用络合剂治疗。

对症治疗

一、神经症状

对WD神经症状的治疗，主要根据以往其他神经系统疾病类似症状的治疗经验以及一些个案报道[15]。治疗目的是改善患者症状，提高生活质量。治疗用药根据不同症状选择，并注意药物的不良反应，尤要注意肝功能损害。

1.震颤：WD常表现为意向性和姿势性震颤，可选用肾上腺素β受体（β受体）拮抗剂，如普萘洛尔，该药还可以降低肝硬化所致食管胃静脉曲张的门脉压力，减少消化道出血风险；另外，还可用氯硝西泮、扑痫酮等，但要注意肝脏损害。若伴有肌张力障碍可用苯海索或肉毒杆菌A型毒素。

2.肌张力障碍：全身或多节段的肌张力障碍可选用苯海索、巴氯芬、乙哌立松、氯硝西泮以及多巴胺受体激动剂、突触前单胺耗竭剂（丁苯那嗪等）、抗癫痫药物（如奥卡西平、加巴喷丁）等。局灶性的肌张力障碍可局部注射肉毒杆菌A型毒素。

3.帕金森样症状：左旋多巴、金刚烷胺。

4.舞蹈样动作：氟哌啶醇、丁苯那嗪等。

5.流涎：苯海索、阿米替林或涎腺局部注射肉毒杆菌A型毒素。

二、内科症状

大多数患者在充分驱铜治疗和低铜饮食下可改善肝脏损害，不需要过多使用护肝药，但对于肝脏损害较明显的患者，可以酌情用护肝药物，一般在肝转氨酶正常后停用。脾大、脾功能亢进导致的白细胞或血小板减少，早期可用升白细胞和血小板药物。肝硬化、腹水、食管胃底静脉曲张（出血）以及由于肝硬化导致的其他合并症要在消化科专科医师指导下治疗。

三、精神和心理症状

部分WD患者可以精神症状为首发症状，而即使以其他症状为首发症状的患者，在病程中也常会出现精神症状或各种心理障碍。对神经症状可选用对锥体外系影响小的抗精神病药如奥氮平、喹硫平等，以免加重肌张力障碍，必要时加上苯海索。对淡漠、抑郁的患者可用抗抑郁药物，如有抑郁与兴奋躁动交替者可加用丙戊酸钠，但要注意肝功能损害。

治疗过程的监测

WD需要终生治疗，治疗过程中要定期监测各项指标（见表1）以评估药物疗效和不良反应，及时调整药物、药量和治疗方案。建议患者治疗早期每月随诊，监测血、尿各项指标以及神经症状，一般治疗3～6个月，患者症状改善并稳定后，可以每半年一次检查各项指标，检查的指标及其意义见表2。

表2 WD治疗期间监测指标剂及意义[1]

其他治疗进展

国内通过中医的辨证论治，利用中药结合西医治疗，也取得良好治疗效果[16]。近20年来，动物或细胞模型实验提示一些药物对WD的潜在治疗价值，如甲烷氧化菌素（methanobactin），一种由甲基弯曲菌（Methylosinus trichosporium）产生的多肽,具有与铜结合的潜力，去除肝细胞内的毒性铜并防止线粒体损害，用于铜毒性急性期的WD动物模型,可以恢复损害的线粒体功能[17]；通过药物（如阿米替林）抑制酸性鞘磷脂酶,可减少其激活铜离子诱导的细胞凋亡；姜黄和4-苯基丁酸酯可以改善突变ATP7B蛋白的折叠，提高野生ATP7B蛋白的表达；一种植物提取的十肽（OSIP108）具有预防铜诱导的毒性和细胞凋亡的作用等，但上述实验都未有临床试验结果的支持[18]。WD是由于基因突变导致ATP7B蛋白功能不足或缺失而致病，因此，基因治疗以补充正常ATP7B蛋白也许是治疗的终极目标。近年多项研究利用腺病毒载体运载ATP7B基因，注射到WD小鼠，可改善动物的铜代谢和肝功能。但由于全长的ATP7B基因超过了载体的最佳装载容量,导致蛋白产量低，因此有研究者用腺相关病毒8（adeno-associated virus 8，AAV8）装载微ATP7B基因（含6个金属结合区中4个区的cDNA），发现蛋白合成增加，并可以恢复WD小鼠的铜稳态和肝损害[19]。虽然上述研究尚未完成WD患者临床试验，但已显示可观的治疗前景，相信在不久的将来基因治疗可以造福WD患者。

总的来讲，WD的治疗以早期、规范、终生治疗为原则，排出体内过载铜，减少铜吸收，适当对症治疗为主要治疗方法，而未来的基因治疗和细胞治疗将会开创WD治疗的新时代。