甲状腺激素水平与非酒精性脂肪性肝病发生的关系

田 甜， 胡文炜， 李 雪， 吴 杰， 张 丹， 李长政

中国人民解放军火箭军特色医学中心 消化内科， 北京 100088

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是由遗传代谢应激等相关因素导致的一种以肝细胞脂肪变性与小叶炎症为特征的临床病理综合征，目前全世界患病率约为25%[1]。甲状腺激素可以直接调节脂肪生成、脂肪酸β氧化、胆固醇合成[2]，故其在肝脏脂质代谢和肝脏胰岛素抵抗中也起着重要作用。已有多项研究证实甲状腺功能减退与NAFLD密切相关[3]，即使在正常范围内的甲状腺功能，各参数水平波动仍可影响体质量及血脂[4-5]，但对于正常范围内甲状腺素水平与NAFLD关系研究较少，现针对不同年龄层、不同体型探讨甲状腺功能参数与NAFLD的相关性，以期为NAFLD早期发现、干预作临床指导。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2015年7月—2019年4月在本中心体检的人群共3289例，已除外肝硬化、妊娠、病毒性肝炎、肿瘤病史、酗酒、甲状腺功能亢进、数据缺失。根据病史及甲状腺功能分为亚临床甲状腺功能减退组(因为是体检发现、无临床表现)210例：男29例，女181例；甲状腺功能正常组3079例：男475例，女2604例。将甲状腺功能正常组根据腹部彩超结果分为NAFLD组(n=516)及非NAFLD组(n=2563)；根据BMI划分为非肥胖亚组(BMI<25 kg/m2)、肥胖亚组(BMI≥25 kg/m2)；根据年龄划分为老年组(≥60岁)、中青年组(<60岁)。对甲状腺功能正常组进行不同年龄层、不同体型亚组分型，共划分为脂肪肝-老年-肥胖亚组(n=133)：男100例，女33例；脂肪肝-老年-非肥胖亚组(n=88)：男70例，女18例；脂肪肝-中青年-肥胖亚组(n=182)：男98例，女84例；脂肪肝-中青年-非肥胖亚组(n=113)：男51例，女62例；非脂肪肝-老年-肥胖亚组(n=57)：男16例，女41例；非脂肪肝-老年-非肥胖亚组(n=128)：男39例，女89例；非脂肪肝-中青年-肥胖亚组(n=212)：男25例，女187例；非脂肪肝-中青年-非肥胖亚组(n=2166)：男76例，女2090例。

1.2 检查方法 体检者均空腹清晨抽取静脉血约5 mL，在4 h内完成生化检测。生化检测使用迈瑞 BS-350 全自动生化分析仪以及该分析仪的配套试剂(南京颐兰贝生物科技有限公司)。腹部彩超采用超声波诊断设备(SIEMENS，德国，SONOLINE Adara)。体检结束后，收集所有纳入研究体检者的临床资料，包括性别、年龄、BMI、收缩压、舒张压、腹围、空腹血糖、尿酸、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine, FT3)、游离甲状腺素(free thyroxine, FT4)、三碘甲状腺原氨酸(triiodothyronine, T3)、甲状腺素(thyroxine, T4)、促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)和腹部超声检查结果。

1.3 诊断标准 NAFLD按照《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》[6]诊断标准，采用腹部超声检查。亚临床甲状腺功能减退定义为血TSH水平>4.34 μIU/mL，FT4水平在0.81～1.89 ng/dL。

1.4 伦理学审查 本研究已通过火箭军特色医学中心伦理委员会批准，批号：KY2019040。

2 结果

2.1 亚临床甲状腺功能减退NAFLD患病情况及各指标与NAFLD的关系 甲状腺功能减退组中NAFLD患者占22.38%(47/210)，远大于甲状腺功能正常组16.76%(516/3079)，差异有统计学意义(χ2=4.380，P=0.036)。甲状腺功能减退组NAFLD患者TSH水平高于非NAFLD患者(P<0.05)(表1)。

2.2 正常范围内甲状腺功能各参数与NAFLD相关性

将甲状腺功能正常组性别、年龄、BMI、收缩压、舒张压、腹围、空腹血糖、尿酸、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、FT3、FT4、T3、T4、TSH水平就NAFLD组、非NAFLD组进行单因素及多因素分析，显示甲状腺素各参数在两组间差异均无统计学意义(P值均>0.05)(表2)。

2.3 不同年龄层、不同体型NAFLD相关因素进行单因素及多因素分析 对甲状腺功能正常组进行不同年龄层、不同体型亚组分析，将单因素分析中有统计学差异的指标进行共线性诊断，剔除存在共线性指标，其余指标纳入多因素logistic回归。结果显示中青年-肥胖亚组男性、低FT4水平、空腹血糖、甘油三酯分别是NAFLD的独立危险因素，OR分别为4.729、0.067、1.814、1.717(表3～10)。

表1 亚临床甲状腺功能减退组患者甲状腺功能比较

表2 正常范围内甲状腺功能各参数与NAFLD关系的多因素分析

表3 中青年-肥胖组NAFLD单因素分析

表4 中青年-非肥胖组NAFLD相关因素单因素分析

表5 老年-非肥胖组NAFLD相关因素单因素分析

表6 老年-肥胖组NAFLD相关因素单因素分析

表7 中青年-肥胖组NAFLD多因素分析

表8 中青年-非肥胖组NAFLD相关多因素分析

表9 老年-非肥胖组NAFLD相关多因素分析

表10 老年-肥胖组NAFLD相关多因素分析

2.4 中青年-肥胖亚组ROC曲线分析 将表7的独立危险因素纳入ROC曲线统计分析示：FT4、空腹血糖、甘油三酯诊断NAFLD的ROC曲线下面积(AUC)分别为0.574、0.680、0.751，联合预测AUC为0.832。FT4、空腹血糖、甘油三酯诊断NAFLD临界值分别为1.123 ng/dL(敏感度68.7%，特异度44.3%)、5.15 mmol/L(敏感度67.0%，特异度58.0%)、1.02 mmol/L(敏感度85.7%，特异度56.1%)(图1)。

图1 中青年-肥胖组NAFLD诊断的ROC曲线

3 讨论

NAFLD已逐渐成为我国慢性肝病的主要病因之一，肥胖、2型糖尿病、高脂血症、高血压、代谢综合征是与之相关的代谢并发症[7-8]。甲状腺激素是新陈代谢、发育和生长的关键调节因子，其影响胆固醇、脂质代谢、血脂水平[9]，并调控肝自噬和线粒体代谢，参与肝能量代谢的关键过程[10-12]。目前多个文献报道亚临床甲状腺功能减退症与NAFLD有明确相关性，机理为肝脏中甲状腺激素信号的中断或减少，导致对脂质的利用降低[13]。本研究中表1显示亚临床甲状腺功能减退组NAFLD患病率显著高于甲状腺功能正常组，与以上研究一致。

肝脏与甲状腺功能各参数均有密切关联，甲状腺激素刺激游离脂肪酸进入肝脏，使其酯化为甘油三酯，增加脂肪酸β氧化，从而增加肝脏脂肪积累；此外肝脏也是各甲状腺激素作用的靶点[14]。但甲状腺功能参数在不同设定环境下与NAFLD之间研究结果不尽一致：有研究[15-16]认为FT3和TSH水平与NAFLD的风险呈正相关，有研究[17]认为NAFLD患者FT3水平较高，FT4水平较低，TSH无显著性差异，此外也有研究[18]认为NAFLD与甲状腺激素水平及甲状腺功能减退无关。本研究显示亚临床甲状腺功能减退组NAFLD的TSH水平高于正常甲状腺功能组。分析研究结果差异与不同研究对象(亚洲人/高加索人)、脂肪肝诊断标准(肝穿刺/彩超)、甲状腺减退不同定义界限及测定结果有关。

甲状腺激素水平随着年龄[19]、BMI[20]波动，故本研究主要针对甲状腺功能正常人群，探讨了不同年龄、体型，甲状腺功能各参数对NAFLD的临床指导意义。结果显示在中青年肥胖人群中正常范围内低FT4水平是NAFLD的独立危险因素，预测NAFLD的临界值为1.123 ng/dL，敏感度和特异度分别为68.7%、44.3%。低FT4水平与肝内甘油三酯水平升高、肝脏脂肪变性及肥胖密切相关[20-22]，机理可能由于内脏脂肪组织分泌的脂肪因子影响下丘脑-垂体-肾上腺轴，从而影响瘦素水平和静息代谢率[20]，T4通过肝脏2型脱碘酶转化为T3，基因敲除2型脱碘酶的小鼠更容易出现胰岛素抵抗及肥胖[23]，此外甲状腺激素通过与核受体结合调节基因转录，肝脏锌指蛋白-125作为Foxo 1-诱导的肝转录抑制因子，通过减少肝脏中甘油三酯的分泌和胆固醇流出，可导致AML-12小鼠肝细胞的脂质积聚和肝脂肪变性[24]。近年来已经有研究[25]尝试通过甲状腺激素受体激动剂，如Resmetirom(MGL-3196)、肝靶向“TR激动剂前体药物”VK 2809(MB 07811)降低血浆总胆固醇和肝脏及血浆甘油三酯水平，被认为是未来最有前途的两种降脂及治疗NAFLD的药物，也从侧面印证了甲状腺激素在NAFLD的发病中发挥重要作用。

本研究具有一定的局限性。首先，本研究为横断面研究；其次，由于超声诊断NAFLD，而非脂肪肝金标准肝穿刺诊断，对轻度脂肪变性的诊断准确性有限；第三，本研究为单中心研究，下一步可继续扩大多中心样本进行研究。

综上所述，本研究再次证实亚临床甲状腺功能减退人群NAFLD患病率较正常人群升高，同时也发现甲状腺功能在正常范围内时，低FT4水平与中青年肥胖人群NAFLD的发生有关。在中青年肥胖人群中低FT4可联合空腹血糖、甘油三酯预测NAFLD的发生。近年来已有学者提出T4受体激动剂可能是未来NAFLD治疗靶点，本研究也为此观点提供了佐证。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：田甜负责课题设计，资料分析，撰写论文；胡文炜、李雪、吴杰、张丹参与收集数据，修改论文；李长政负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。