细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗治疗晚期卵巢癌的疗效分析

王秀芸，郭亚琼，高艳艳

黄河三门峡医院妇科，河南 三门峡 472000

卵巢癌是常见的妇科恶性肿瘤，发病率居女性生殖系统肿瘤第三位，病死率居首位。早期卵巢癌症状并不典型，多数患者就诊时已处于中晚期，错过最佳诊疗时机，无法实施根治性手术，且初治后仍有较高的复发率，因此适当治疗方式的选择是临床治疗晚期卵巢癌的关键。晚期卵巢癌患者大多存在腹腔转移及腹腔积液，仅通过细胞减灭术无法完全消除腹腔转移病灶，而研究证实，腹腔内肿瘤的传播及转移是治疗失败的重要原因，因此在细胞减灭术的治疗基础上采用联合治疗模式提高疗效是治疗策略的关键。腹腔热灌注化疗（intra-peritoneal hyperthermia chemotherapy，IPHC）是将热疗与化疗相结合的治疗方法，具有腹腔化疗及温热治疗的双重优点，应用于腹腔、盆腔肿瘤中效果肯定。本研究通过回顾性分析细胞减灭术后行IPHC治疗的晚期卵巢癌患者48例及术后单纯静脉化疗患者42例的病历资料，比较其疗效及安全性，以探讨晚期卵巢癌的治疗方案，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2017年6月至2019年6月黄河三门峡医院收治的晚期卵巢癌患者的病历资料。纳入标准：行细胞减灭术，术后病理证实为卵巢癌；首发病例，且无法行根治性手术；腹腔内无粘连；临床TNM分期为Ⅲ～Ⅳ期；卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分≥70分；术前均未接受放化疗及其他抗癌治疗；细胞减灭术后接受静脉化疗或IPHC；术前均行肝肾功能、血常规及心电图等检查，且检查结果正常；病历资料及随访资料完整。排除标准：生存期不超过半年；合并其他部位恶性肿瘤；结缔组织疾病；远处脏器转移；免疫功能缺陷病及全身性疾病；严重肝、肾、心功能不全；精神疾病；并发全身急慢性感染；合并心脏病、糖尿病、冠心病等其他慢性疾病；严重自杀倾向；哺乳期或妊娠期妇女。根据纳入、排除标准，共纳入90例晚期卵巢癌患者，按治疗方式不同分为IPHC组和常规组。IPHC组48例，年龄33～62岁，平均（45.59±7.74）岁；TNM分期：Ⅲ期28例，Ⅳ期20例；病理分型：浆液性囊腺癌22例，黏液性囊腺癌15例，混合性上皮癌7例，透明细胞癌4例。常规组42例，年龄32～64岁，平均（46.01±7.63）岁；TNM分期：Ⅲ期24例，Ⅳ期18例；病理分型：浆液性囊腺癌20例，黏液性囊腺癌14例，混合性上皮癌5例，透明细胞癌3例。两组患者年龄、临床分期、病理分型比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

两组患者排除手术禁忌证后，均予以常规肿瘤细胞减灭术，依据患者实际情况确定手术范围，先通过手术探查确定是否需引流，若腹腔积液量较大，则需引流，随后切除网膜、盆腔肿瘤、腹膜后淋巴结等。予以整片剥脱术切除壁层腹膜，肠管切除术切除病变肠道，可采用球形电刀气化、碳化重要器官粘连的肿瘤组织。肿瘤细胞减灭术过程中将热灌注机相关组件置于患者体内，便于术后接受IPHC。

常规组患者在肿瘤细胞减灭术后予以全身静脉化疗，采用卡铂化疗方案，第1天，紫杉醇175 mg/m，静脉滴注3 h；第2天，依据血药浓度-时间曲线下面积（area under concentration-time curve，AUC）=5～7静脉滴注卡铂，21天为1个疗程，连续治疗3个疗程。

IPHC组患者术后予以IPHC联合全身静脉化疗，肿瘤细胞效应温度设置为40～43℃，细胞减灭术后1周进行灌注治疗，将80 mg顺铂+1400 ml生理盐水（45～48℃）+10 mg地塞米松配制成灌注液，热灌注时间每次60 min，隔日进行1次IPHC治疗，共治疗2次后将体腔热灌注组件拔除。全身静脉化疗方案同常规组。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效评价依据世界卫生组织（WHO）恶性肿瘤疗效标准进行评价。完全缓解：肿瘤完全消失且未见新发病灶；部分缓解：影像学提示肿瘤体积明显缩小且≥50%，无新发病灶；稳定：影像学结果无明显变化，肿瘤体积减少＜50%或肿瘤体积增大≤25%，未见新发病灶；进展：肿瘤体积增大＞25%或可见新发病灶。有效率=（完全缓解+部分缓解）例数/总例数×100%。

1.3.2 肿瘤血清学指标术前及治疗3个疗程后，两组患者均采集空腹静脉血3～5 ml，以3000 r/min（离心半径）离心10 min后收集血清，置于-20℃低温保存。采用酶联免疫吸附法检测血清白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、人附睾蛋白 4（human epididymal protein 4，HE4）水平，采用电化学发光免疫法检测糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）水平。

1.3.3 免疫功能术前及治疗3个疗程后，采取外周静脉血测定两组患者T细胞亚群（CD3、CD4、CD8）水平。

1.3.4 安全性依据美国肿瘤放射治疗协作组放射损伤分级标准及血液学毒性评价标准，不良反应从0～4级损伤程度逐渐递增，0级为无变化，4级为组织器官损伤最严重。比较两组患者不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 临床疗效的比较

IPHC组患者总有效率为75.00%（36/48），高于常规组的50.00%（21/42），差异有统计学意义（

χ

=6.029，

P

＜0.05）。（表1）

表1 两组患者的临床疗效

2.2 治疗前后肿瘤血清学指标的比较

治疗前，两组患者IL-1β、HE4、CA125水平比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05）；治疗后，两组患者IL-1β、HE4、CA125水平均下降（

P

＜0.05），且IPHC组患者IL-1β、HE4、CA125水平均明显低于常规组（

P

＜0.01）。（表2）

表2 治疗前后两组患者肿瘤血清学指标的比较

2.3 治疗前后免疫功能指标的比较

治疗前，两组患者 CD3、CD4、CD8水平比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05）；治疗后，两组患者CD3、CD4水平均上升，CD8水平均下降（

P

＜0.05），且IPHC组患者CD3、CD4水平均明显高于常规组，CD8水平明显低于常规组（

P

＜0.01）。（表3）

表3 治疗前后两组患者免疫功能指标的比较

2.4 不良反应发生情况的比较

两组患者≥3级恶心呕吐、腹泻腹痛、骨髓抑制、肝肾功能不全发生率比较，差异均无统计学意义（

P

＞0.05）。（表4）

表4 两组患者≥ 3级不良反应发生情况的比较[ n（%）]

3 讨论

卵巢癌是常见的女性生殖系统恶性肿瘤之一，在全世界范围内发病率仅次于宫颈癌，近年来发病率呈明显上升趋势，该病发病因素与诸多因素相关，包括内在因素、外在因素、饮食习惯、生活习惯等。晚期卵巢癌易发生腹腔肿瘤细胞种植扩散，形成恶性腹腔积液，患者5年生存率较低，预后往往较差。肿瘤细胞减灭术是针对晚期卵巢癌的一种诊疗方式，能够改变细胞通透性，降低耐药性，增强药物的抗肿瘤效果，但临床证实，细胞减灭术将肿瘤细胞杀灭后仍有部分游离肿瘤细胞及残存的微小病灶，且该术式无法取出腹腔内转移病灶，存在病灶扩散可能性，具有一定术后复发风险。研究表明，常规的术后全身静脉化疗方式中药物到达腹腔的浓度较低，不足以完全杀灭肿瘤细胞，而肿瘤细胞具有不耐热特点，因此IPHC逐渐受到临床青睐。即使是局部热疗，IPHC依然能够对肿瘤原发灶及转移灶发生免疫刺激作用，并降低肿瘤细胞对化疗药物的耐药性，提高疗效。任红娟和李鹏指出，针对妇科恶性肿瘤来源腹膜肿瘤患者采取细胞减灭术联合IPHC治疗，生存率明显提高，且具有较高安全性。Tentes等观察了原发性或复发性卵巢癌合并弥漫性腹膜转移的患者经细胞减灭术联合IPHC治疗后，平均生存期为（30±6）个月，5年生存率为54%，中位生存期为24个月，疗效良好。田兆华等研究表明，细胞减灭术联合IPHC有助于抑制卵巢癌血管新生，提高细胞免疫功能，改善患者生存率。

本研究比较细胞减灭术后IPHC联合全身静脉化疗与单纯全身静脉化疗的疗效，结果表明IPHC组总有效率高于常规组，说明IPHC能够提高细胞减灭术效果，温热效应对肿瘤细胞具有杀伤作用。临床实践证实，热疗联合化疗能够发挥协同作用，杀灭肿瘤细胞，并帮助控制腹腔积液。IPHC通过腹腔给药，不仅能够提供患者高温药物，杀灭卵巢癌细胞，还可使得腹腔内脏器直接接触高浓度药物，提高肿瘤细胞杀灭功效。腹腔热灌注最佳时间为60 min，而延长灌注时间并不能改善治疗效果。IL-1β、HE4、CA125是诊断卵巢癌的特异性指标，多用于临床卵巢癌的早期诊断、疗效及预后评估。CA125在浆液性卵巢癌中高表达，随着卵巢癌病情进展呈现升高趋势；HE4在恶性卵巢肿瘤中高表达，且水平与患者预后密切相关；IL-1β参与了卵泡发育、卵子成熟及排卵等生殖过程，活性亦受到激素、促性腺激素等调节，认为其在卵巢癌的发生发展中具有一定作用。本研究选取上述3个指标作为肿瘤血清学指标，结果显示，治疗后IPHC组患者IL-1β、HE4、CA125下降幅度明显大于常规组，提示细胞减灭术后，在全身静脉化疗基础上予以IPHC治疗能够降低血清IL-1β、HE4、CA125水平，抑制肿瘤细胞生长，提高疗效。

研究表明，机体免疫功能与肿瘤细胞增殖、转移、患者预后密切相关。CD3分子主要表达于成熟的T细胞表面，CD4和CD8分子是T细胞的重要组成部分，中晚期卵巢癌患者存在免疫抑制，CD4水平及CD4/CD8比值降低，本研究则比较两组患者CD3、CD4、CD8水平以评估疗效，结果显示，IPHC组较常规组CD3、CD4、CD8改善更加明显，说明两组免疫抑制虽均得以改善，但细胞减灭术后IPHC治疗能够提高患者免疫功能。两组患者≥3级恶心呕吐、腹泻腹痛、骨髓抑制、肝肾功能不全发生率比较无显著差异，提示了细胞减灭术联合IPHC治疗晚期卵巢癌的安全性。综上所述，细胞减灭术联合IPHC治疗晚期卵巢癌疗效肯定，显著降低肿瘤血清学指标IL-1β、HE4、CA125水平，改善卵巢癌免疫抑制，且安全可靠，不会增加不良反应。