老年头颈部鳞状细胞癌患者的治疗耐受性及预后情况分析△

雷倩，孙传政，陈冉，李磊，宋兴平

1云南省肿瘤医院头颈外二科，昆明 650118

2文山市人民医院耳鼻咽喉头颈外科，云南 文山 663099

头颈部鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）是世界第六大恶性肿瘤，随着老龄化的日益加重，HNSCC在老年人群中的发病率呈显著增长趋势，约30%的HNSCC患者年龄大于70岁。由于缺乏高级别的证据，大部分老年HNSCC患者因各种因素的影响而接受着非标准化的治疗，其受自身多种因素的影响，如伴发多种合并症、脏器功能障碍等，使患者不能耐受手术、放化疗等一线序贯治疗，另外，术后疼痛、吞咽困难及放疗后口腔黏膜炎是老年HNSCC患者中最常见的三大临床症状，是影响老年HNSCC患者生活质量的主要因素，也是老年HNSCC患者治疗过程中所面临的普遍问题，部分患者甚至因此不愿接受治疗，在多种临床试验和治疗中这类患者也常常被排除在外。而治疗不足所致的疗效不佳及过度治疗引起的不良反应使老年HNSCC患者的治疗更为困难，难以制订标准化的治疗策略，从而导致治疗中断，预后不良。既往研究表明，年龄的增长会影响老年HNSCC患者的总生存期（overall survival，OS），但不影响疾病的特异生存期（disease-specific survival，DSS），伴有严重的合并症是影响总体预后不良的独立因素，尽管恶性肿瘤在老年人群中较为高发，但专门针对老年HNSCC患者的治疗耐受性及预后情况的报道尚缺乏，能够对临床治疗提供参考的有效证据较少。本研究旨在从老年HNSCC患者合并症角度，分析老年HNSCC患者治疗耐受性及预后情况的影响因素，探讨造成其治疗中断和预后不良原因，以期为老年HNSCC患者的临床治疗提供理论依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年4月至2021年4月云南省肿瘤医院收治的老年HNSCC患者。纳入标准：年龄65～89岁，平均年龄75岁，中位年龄73岁；初诊为HNSCC；病历资料完整；治疗后至少随访1个月。排除标准：接受过放疗、化疗；肿瘤复发或远处转移。根据纳入和排除标准，本研究共纳入42例老年HNSCC患者。其中男32例，女10例；≥75岁14例，＜75岁28例；原发灶位置：口咽13例，喉12例，口腔10例，下咽7例。

1.2 研究方法

收集临床资料建立数据库，包括患者的基本信息、死因、随访时间及TNM分期，肿瘤患者体力状况体力状况（performance status，PS）采用美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评估。

1.3 观察指标

①采用年龄校正的查尔森合并症指数（age-adjusted Charlsoncomorbidity index，aCCI）评估老年HNSCC患者合并症的程度，从而评估患者身体条件能否耐受治疗，其中位评分为8分，是一种应用较广泛的合并症评分体系，基于患者所患疾病数目及严重程度，对合并症进行量化，可用于预测疾病的死亡风险。②治疗中断定义为任何原因引起的治疗方案延迟或过早结束治疗（少于整体治疗计划的90%），进一步分为因患者自身健康原因（如并发症）或非健康因素（如错过规定治疗时间）引起。③治疗相关死亡即在治疗期间由于严重急性不良反应导致的死亡，非治疗相关死亡即由于治疗前存在的合并症导致的死亡。④随访时间为从治疗结束开始到最后一次随访结束，在上次随访或疾病进展之日对数据进行审查，包括无进展生存期（progression-free survival，PFS），即指从接受治疗开始至肿瘤进展或者发生任何原因病死的日期。

1.4 统计学方法

使用SPSS 25.0和Graphpad Prism 5.0软件对数据进行统计分析，计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用

χ

检验；采用Cox比例风险模型进行生存分析，应用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，组间比较采用Log-rank检验；临床症状的影响因素采用Logistic回归分析；以

P

＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同原发灶位置老年HNSCC患者临床特征的比较

不同原发灶位置老年HNSCC患者临床特征中仅治疗方式比较，差异有统计学意义（

P

＜0.05）。（表1）

表1 不同原发灶位置老年HNSCC患者临床特征的比较（ n=42）

2.2 老年HNSCC患者临床症状的影响因素分析

不同原发灶位置老年HNSCC患者临床症状比较，差异均有统计学意义（

P

＜0.05）（表2）。喉癌患者发生疼痛、吞咽困难和口腔黏膜炎的风险最低（

P

＜0.05），口腔癌和下咽癌患者发生疼痛、吞咽困难和口腔黏膜炎的风险比较差异均无统计学意义（

P

＞0.05）。不同中位年龄三种症状的发生风险比较，差异无统计学意义（

P

＞0.05）；ECOG PS评分为3～4分的患者发生疼痛和吞咽困难的风险较高，而发生口腔黏膜炎的风险较低（

P

＜0.05）；aCCI评分＞8分的患者发生吞咽困难的风险较高，口腔黏膜炎的风险较低（

P

＜0.01）；TNM分期为Ⅲ～Ⅳ期的患者发生疼痛、吞咽困难、口腔黏膜炎的风险均较高（

P

＜0.05）（表3）。

表2 不同原发灶位置老年HNSCC患者临床症状的比较（ n=42）

表3 老年HNSCC患者主要临床症状影响因素的Cox回归分析

2.3 老年HNSCC患者合并症与治疗耐受性的关系

42例HNSCC患者中，手术治疗22例，非手术治疗17例，未接受任何治疗3例（aCCI评分＞10分）；伴合并症16例，不伴合并症26例。不同性别老年HNSCC患者伴或不伴合并症比较，差异无统计学意义（

P

＞0.05）；不同ECOG PS评分、原发灶位置、TNM分期、治疗方式的选择、治疗中断情况老年HNSCC患者伴或不伴合并症比较，差异均有统计学意义（

P

＜0.05）。（表4）

表4 伴或不伴合并症老年HNSCC患者临床特征的比较

2.4 治疗中断与合并症对老年HNSCC患者PFS的影响

Kaplan-Meier生存分析结果显示，42例老年HNSCC患者PFS为1～37个月。18例治疗中断患者中，12例患者均出现不同程度进展；伴合并症患者16例，其中8例患者出现不同程度进展。无治疗中断患者1、2年PFS分别为78.33%、38.08%，治疗中断患者分别为55.00%、21.38%。伴合并症患者1、2年PFS分别为62.50%、29.17%，不伴合并症患者分别为72.00%、36.60%。不同治疗中断情况老年HNSCC患者的PFS比较，差异有统计学意义（HR=2.406，95%CI：0.977～5.925，

P

=0.042）（图1）；伴或不伴合并症老年HNSCC患者的PFS比较，差异无统计学意义（

P

＞0.05）（图2）。

图1 不同治疗中断情况老年HNSCC患者的PFS曲线

图2 伴或不伴合并症老年HNSCC患者的PFS曲线

3 讨论

随着人口老龄化，老年HNSCC患者日益增长，2015年中国新发病者492.2万例，病死281.4万例，其中＞60岁的新发病例和病死例数分别占总数的52.48%和70.97%。对于HNSCC患者，往往采用以手术治疗为主，辅以放化疗的序贯疗法，而老年HNSCC患者由于身体机能下降，器官功能衰退，治疗过程中更容易发生合并症和不良反应。本研究纳入的42例65岁以上老年HNSCC患者中，伴合并症16例（38.04%），治疗中断18例（42.86%）。既往由于老年HNSCC患者常被排除在临床试验之外，因此关于伴合并症的老年HNSCC患者对化疗药物及放疗的不良反应与耐受性了解较少。研究发现，尽管约60%的新诊断为HNSCC患者年龄在65岁及以上，但该群体仅占各项Ⅱ期和Ⅲ期临床试验研究患者的20%～40%，并且这些入组临床试验的患者绝大多数年龄小于70岁。研究发现，345项Ⅲ期随机临床试验研究中，仅有1项研究专门纳入了年龄≥65岁的患者，并且只有43%按年龄分层。由于对老年HNSCC患者治疗耐受性和治疗效果的认识有限，因此，本研究旨在分析老年HNSCC患者治疗耐受性及预后情况的影响因素，以期为老年HNSCC患者的治疗模式提供一定的理论依据，从而使其在综合治疗过程中受益。

对于HNSCC患者，治疗过程可能使合并症增加或加重，从而增加了肿瘤治疗过程中不良反应的发生风险。回顾有关老年HNSCC患者合并症和放化疗对其疗效影响的文献发现，老年HNSCC患者的合并症和生存率之间存在一定的关系。由于HNSCC解剖位置的特殊性，容易影响器官和社会功能，因此更需要关注老年患者治疗和生存的现状，探索其内在联系，发现老年HNSCC患者合并症对其治疗的影响。

本研究中的42例老年患者采用aCCI评估，中位评分为8分。但aCCI没有考虑到在肿瘤患者中可能伴有的所有重要合并症，例如aCCI不包括良性造血系统疾病或多发性神经病。虽然aCCI中描述的19种疾病中有4种与恶性肿瘤有关，但在使用aCCI评估肿瘤患者的合并症时，通常不包括原发疾病，这可能会低估部分合并症。

本研究结果显示，伴有合并症的老年HNSCC患者往往采用更为保守的非手术治疗，治疗耐受性较不伴合并症患者差，更容易中断治疗。HNSCC治疗过程至少需要7周时间，这对老年患者无疑是一个挑战，因而导致治疗中断的风险远高于非老年患者群体。研究表明，HNSCC序贯治疗中断预示着较差的肿瘤局部控制率和预后。本研究结果显示，合并症与原发灶位置、治疗方式、TNM分期、ECOG PS评分、治疗中断有关，相对于不伴合并症的患者，伴合并症的患者具有更高的ECOG PS评分；相对于TNM分期早期（Ⅰ～Ⅱ期）患者，晚期（TNM分期为Ⅲ～Ⅳ期）患者更容易发生各类严重合并症；伴合并症的老年HNSCC患者因为治疗耐受性差也更容易导致治疗中断。造成老年HNSCC患者治疗中断的原因除了生理方面，可能还包括社会地位、经济情况、医疗保险、交通问题等。治疗中断的患者比持续治疗的患者合并症负荷更大，尽管本研究中各自性质无法确定因果关系，但仍发现在老年HNSCC患者中，治疗中断与较差的预后相关。因此，应该加强治疗前、治疗中和治疗后的健康教育和心理支持，消除心理障碍、疑虑和恐惧，从而使其完成整个治疗过程。

本研究探讨了HNSCC治疗中最常见的三种症状：疼痛、吞咽困难和黏膜炎，结果显示，口腔、口咽癌患者出现疼痛的风险高于喉癌、下咽癌患者，大部分晚期患者均有中至重度疼痛。目前数据表明，90%的晚期HNSCC患者具有不同程度的癌性疼痛，其是影响HNSCC患者生活质量和预后的重要原因之一。老年肿瘤患者疼痛不仅仅源于肿瘤，也可能源于其他伴随疾病，如关节炎、骨质疏松、胆囊炎、糖尿病和肩背慢性疼痛等。特别是老年患者疼痛水平变化频繁，对疼痛感知也不同于年轻人，对疼痛感受迟钝，对外界环境适应能力差，体内环境脆弱，易受到各种内外因素影响。吞咽困难也是HNSCC的常见症状，可由原发肿瘤或治疗引起。HNSCC治疗常导致神经肌肉和感觉损伤，影响吞咽的任何阶段。同时采用外科治疗、肿瘤的部位、TNM分期、手术切除的程度及任何重建术都会影响患者手术后的吞咽功能。另外，口腔黏膜炎是放疗常见的并发症，老年肿瘤患者发生风险更高，多国癌症支持治疗协会（Multinational Association of Supportive Care in Cancer，MASCC）和国际口腔肿瘤学会（International Society of Oral Oncology，ISOO）的黏膜炎研究小组综述了622个研究，制订了适用于所有年龄段黏膜炎患者的预防和治疗指南。口腔黏膜炎对于老年患者可能是致命的，其可引起液体摄入减少迅速导致老年患者严重脱水，同时化学疗法本身也可能导致腹泻和快速丢失液体，因此需要重视。

本研究结果显示，不同治疗中断情况老年HNSCC患者的PFS比较，差异有统计学意义（HR=2.406，95%CI：0.977～5.925，

P

=0.042），伴有合并症的老年HNSCC患者治疗耐受性差易导致治疗中断，治疗中断导致较差的预后，表明应该关注老年HNSCC患者的并发症和治疗耐受性，从而制订更为个体化的治疗方案，提供更良好的医疗服务，促进医患交流，降低治疗中断率。同时，需要设计大样本的前瞻性研究来探索总结伴合并症的老年HNSCC患者与多药治疗耐受性、治疗不良反应之间的关系，从而为近年来不断增长的老年HNSCC患者的治疗提供理论依据和参考价值。