丹黄祛瘀胶囊联合左炔诺孕酮宫内节育系统对子宫腺肌病患者子宫血液流变学和趋化因子的影响

吕萍萍

复旦大学附属妇产科医院妇科，上海 200090

子宫腺肌病为常见的妇科疾病，是指子宫内膜组织侵入子宫肌层，引起肌纤维增生、出血和体积明显增大。目前，子宫腺肌病的发病机制仍不清楚，基底内膜腺体内陷学说为子宫内膜进入肌层提供了假设，但如何进入肌层仍不清楚[1]。趋化因子和趋化因子受体结合后，可诱导免疫细胞在循环系统和组织器官之间定向迁移，增强内皮细胞和靶细胞的黏附能力，重排细胞骨架，因此趋化因子及其受体在细胞凋亡和迁移过程中发挥重要作用[2]。其中，CXC趋化因子配体12(CXCL12)、CXC趋化因子受体(CXCR)4和CXCR7在子宫内膜组织侵入肌层中的作用受到关注[3]。左炔诺孕酮宫内节育系统在治疗子宫腺肌病方面具有较好的疗效，但长期使用具有较多的不良反应[4]，而中西医结合治疗能够明显提高子宫腺肌病的疗效，降低不良反应发生率，已经成为研究的热点[5]。本研究采用丹黄祛瘀胶囊联合左炔诺孕酮宫内节育系统治疗子宫腺肌病取得了较好疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019年1月至2020年6月在本院诊治的子宫腺肌病患者112例，将其分为观察组和对照组，各56例。所有患者对本研究知情同意，并签署知情同意书，本研究经本院伦理委员会审核通过。纳入标准：(1)经妇科检查、B超检查和病理诊断符合子宫腺肌病；(2)有痛经；(3)子宫体积小于孕12周的孕妇。排除标准：(1)血液性和免疫性疾病患者；(2)恶性肿瘤患者；(3)严重盆腔炎患者；(4)对研究药物有过敏史患者；(5)心、肝、肾等重要脏器功能不全患者；(6)智力障碍或精神性疾病患者。观察组年龄23～45岁，平均(36.62±5.39)岁；病程1～10年，平均(5.37±2.83)年；体质量指数(BMI)为(20.63±3.27)kg/m2；对照组年龄22～45岁，平均(36.18±4.28)岁；BMI为(20.38±3.28)kg/m2；病程1～10年，平均(5.29±1.93)年。两组年龄、病程、BMI等基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治疗方法 对照组予以左炔诺孕酮宫内节育系统治疗，观察组在对照组的基础上予以丹黄祛瘀胶囊治疗，口服丹黄祛瘀胶囊，每次1.6 g，每天2次。两组患者于月经第3～5天就诊，在B超引导下放置左炔诺孕酮宫内节育系统，并在第1、3、6个月在妇科门诊复查。两组患者均治疗6个月后进行疗效评估。

1.2.2疗效评估 根据痛经评分，治疗后患者无痛经，子宫体积恢复正常为临床痊愈；痛经评分下降50%及以上，子宫体积变小为显效；痛经评分下降25%～<50%，子宫体积无变化为有效；痛经评分增加或下降小于25%，子宫体积无变化为无效。总有效率=(临床痊愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.2.3痛经积分、月经积分和子宫体积测定 痛经积分：对15项症状进行评估，腹痛明显为0.5分，腹痛难忍为1分，经前和经后小腹疼痛为5分，坐立不安为1分，面色苍白为0.5分，冷汗淋漓为1分，休克为2分，影响学习和工作1分，需要卧床休息为1分；一般止痛措施能缓解为0.5分，伴腰部酸胀为0.5分，伴恶心呕吐为0.5分；疼痛在1 d之内为0.5分，疼痛每增加1 d加0.5分。分数越高表示疼痛程度越重。月经积分：月经量<80 mL记为0分，月经量80～<100 mL为1分，月经量100～150 mL为2分，月经量>150 mL为3分，分数越高表示月经量增多越严重。子宫相关指标的测定：在月经结束后3～5 d对患者进行阴道超声检查，采用Sequoia512彩色多普勒超声诊断仪对子宫体积进行检测，采用椭圆形体积公式计算：子宫体积=1/6π×前后径×长径×横径。测定子宫动脉的收缩期峰值流速(Vmax)、舒张末期流速(Vmin)和阻力指数(RI)。

1.2.4血液标本留取和血清指标检测 患者入院后抽取肘静脉血5 mL左右，在室温下静置约20 min，然后以3 000 r/min离心10 min，离心半径为15 cm。去上清液约3 mL，置于-80 ℃冰箱待测。采用酶联免疫吸附试验测定血苗勒氏管抑制物(MIS)、糖类抗原(CA)199、CA125、CXCR4、CXCL12和CXCR7。所有试剂盒采用R&D公司产品，严格按照试剂盒说明书操作。

1.3观察指标 观察两组治疗后的疗效和不良反应，以及两组治疗前后痛经积分、月经积分、子宫体积、MIS、CA199、CA125、Vmax、Vmin、RI、CXCR4、CXCL12和CXCR7变化。

2 结 果

2.1两组临床疗效及不良反应发生情况比较 观察组总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(χ2=5.362，P=0.021)，见表1。在研究过程中，观察组有5例出现盗汗，3例出现下肢水肿，6例出现恶心呕吐，不良反应发生率为25.00%(14/56)；对照组有9例出现盗汗，5例出现恶心呕吐，4例出现痤疮，3例出现下肢水肿，不良反应发生率为37.50%(21/56)。两组不良反应发生率比较，差异均无统计学意义(χ2=1.496，P>0.05)。

表1 两组临床疗效比较

2.2两组痛经积分、月经积分和子宫体积比较 治疗前两组痛经积分、月经积分和子宫体积差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组均较治疗前明显降低，且观察组与对照组比较降低更为明显，差异均有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表2 两组痛经积分、月经积分和子宫体积比较

2.3两组治疗前后血清MIS、CA199和CA125水平比较 治疗前两组血清MIS、CA199和CA125水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组MIS水平较治疗前明显升高，而血清CA199和CA125水平较治疗前明显降低，且观察组较对照组升高或降低更明显，差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表3 两组治疗前后血清MIS、CA199和CA125水平比较

2.4两组治疗前后Vmax、Vmin和RI比较 治疗前两组Vmax、Vmin和RI比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组Vmax和Vmin较治疗前明显降低，而RI较治疗前明显升高，而观察组较对照组降低或升高更明显，差异有统计学意义(P<0.01)。见表4。

表4 两组治疗前后Vmax、Vmin和RI比较

2.5两组治疗前后血清CXCR4、CXCL12和CXCR7水平比较 治疗前两组血清CXCR4、CXCL12和CXCR7水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组CXCR4、CXCL12和CXCR7水平均较治疗前明显升高，且观察组较对照组升高更明显，差异有统计学意义(P<0.01)。见表5。

表5 两组治疗前后血清CXCR4、CXCL12和CXCR7水平比较

3 讨 论

子宫腺肌病是育龄女性的常见病，其发病率呈升高趋势。在治疗方面，虽然子宫切除术能够避免复发，但创伤较大，且术后生育能力丧失，导致其应用具有一定的局限性。口服避孕药的疗效显著，但停药后容易复发，长期服用不良反应较大。左炔诺孕酮宫内节育系统为宫内定向缓释系统，能够定量释放左炔诺孕酮，减少血栓素的合成，抑制子宫平滑肌痉挛，降低疼痛的发生[6]。左炔诺孕酮能够结合孕激素，抑制子宫内膜增生，引起腺体萎缩，导致月经量减少，维持子宫内膜正常厚度，但长期使用左炔诺孕酮宫内节育系统会导致阴道不规则流血，甚至闭经。中医学认为，子宫腺肌病的发病机制主要为痰郁互结、瘀血滞留等因素导致气血运行失调，形成离经之血，不通则痛。因此，治疗应以活血化瘀为主。本研究结果显示，丹黄祛瘀胶囊联合左炔诺孕酮宫内节育系统能够明显提高子宫腺肌病的疗效，降低痛经积分、月经积分，缩小子宫体积，并且不良反应少。

本研究结果发现，丹黄祛瘀胶囊联合左炔诺孕酮宫内节育系统治疗后子宫腺肌病患者MIS水平升高，CA199和CA125水平降低。CA199和CA125均为临床常用的肿瘤标志物，其血清水平可反映子宫腺肌病治疗效果[7-8]。子宫内膜与苗勒氏管均来源于体腔上皮，MIS可以与子宫内膜上的MIS受体结合，导致异位内膜细胞凋亡[9]。

本研究结果显示，丹黄祛瘀胶囊联合左炔诺孕酮宫内节育系统能够明显降低Vmax和Vmin和提高RI。丹黄祛瘀胶囊可以抑制血管的活性，使子宫血流动力学处于平衡状态，抑制异位子宫、异位内膜的种植和增生，从而提高子宫腺肌病的疗效，与文献报道的结果类似[10]。丹黄祛瘀胶囊能够提高左炔诺孕酮宫内节育系统的疗效可能与丹黄祛瘀胶囊的组成有关[11-12]：黄芪具有补气固表、利尿托毒和益气补中等功效，当归具有补血调经、润肠通便的功效，丹参具有活血安神、养血祛瘀的功效，党参具有补中益气和养血生津的功效，山药具有补肾养胃和生津益肺的功效，土茯苓具有凉血解毒、解毒利湿和却风止痛等作用，鸡血藤具有活血补血和调经止痛的功效，芡实具有益肾固精、除湿止带和健脾止泻的功效，鱼腥草具有清热解毒、利尿通淋、消痈排脓等功效，三棱具有破血行气、活血化瘀和消积止痛的功效，莪术具有行气破血和消积止痛功效，全蝎具有息风止痉、通络止痛和攻毒散结的功效，败酱草具有清热解毒、消痈排脓和祛瘀止痛的功效，肉桂具有活血通经、散寒止痛和温通经脉等功效，白术具有健脾益气、燥湿利水的功效，炮姜具有温经止血、温中止痛的功效，土鳖虫具有消肿止痛和下乳通经的功效，延胡索具有活血利气和止痛的功效，川楝子具有行气止痛和疏肝泄热的功效，苦参具有清热燥湿的功效。综合各方丹黄祛瘀胶囊具有活血止痛和软坚散结的功效。

子宫腺肌病是一种雌激素依赖性疾病，在子宫内膜侵入子宫内肌层的过程中雌激素起着重要作用。CXCL12在子宫内膜细胞表达时受到雌激素的调节，并且具有时间依赖性。CXCL12与其受体CXCR4/CXCR7结合后，启动下游的信号通路，诱导细胞增殖、迁移和刺激血管的形成[13]。本研究结果显示，丹黄祛瘀胶囊联合左炔诺孕酮宫内节育系统治疗子宫腺肌病能够明显降低血清CXCL12、CXCR4和CXCR7水平，说明丹黄祛瘀胶囊提高子宫腺肌病的疗效可能与降低机体的趋化因子的水平有关。有研究显示，通过抑制CXCL12与CXCR4的相互作用，能够显著降低子宫内膜异位细胞的迁移[14]，而通过上调CXCL12、CXCR4的表达，可促进子宫异位内膜细胞的存活[16]。有研究显示，中药抑制物可与CXCL12-CXCR4复合体相互作用，抑制子宫内膜细胞的增殖、迁移和侵袭作用[3]。关于CXCL12-CXCR7在子宫腺肌病中应用的研究较少，在血管形成方面，CXCL12通过激活CXCR7促进人体静脉血管内皮细胞的血管形成[16]，而CXCR7的过表达能够提高内皮祖细胞的血管形成能力，现已在子宫内膜异位症患者中发现CXCR7的过表达[17]，是否与CXCR4作用类似仍需要进一步研究。本研究发现，丹黄祛瘀胶囊均能上调CXCL12、CXCR4和CXCR7的表达，但CXCL12-CXCR和CXCL12-CXCR7是否具有内在联系需要进一步研究。

总之，丹黄祛瘀胶囊联合左炔诺孕酮宫内节育系统治疗子宫腺肌病的疗效显著，可能与丹黄祛瘀胶囊能够改变子宫血流动力学、降低机体的趋化因子表达有关。