脑梗死合并阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者血清MMP-9、皮质醇及Hcy水平变化及意义

胡 静，金俊花

安康市人民医院神经内科，陕西安康 725000

脑梗死是由于局部脑组织血液供应障碍或中断导致脑组织缺血、缺氧性坏死，进而出现对应区域神经功能缺失表现，该疾病具有较高的致死率、致残率，是严重危害人类健康的脑部疾病之一[1-2]。据研究统计显示，90%以上的脑梗死患者发病后存在睡眠紊乱情况，且常发生于脑梗死急性期[3]。阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)是一组病因未明的常见睡眠障碍疾病，由于呼吸暂停和呼吸浅表引起反复发作的夜间低氧和高碳酸血症，易引起多种心脑血管疾病，甚至猝死。同时，OSAS也是脑梗死的独立危险因素之一，可能加重脑梗死病情[4]。目前，OSAS导致脑梗死患者病情加重的具体机制尚不清楚，仅初步发现其可能与氧化应激、炎性反应、交感神经兴奋及血管内皮功能障碍等因素有关，其中炎性反应加重介导的血管内皮功能损伤是脑梗死病情进展的重要因素。有研究显示，血清基质金属蛋白酶9(MMP-9)、同型半胱氨酸(Hcy)水平均与心脑血管疾病的发生、发展关系密切[5]。皮质醇由肾上腺皮质产生和分泌，不仅可作为氧化应激指标，还是一种神经细胞损伤标志物[6]。本研究通过观察脑梗死合并OSAS患者MMP-9、皮质醇及Hcy水平变化，分析以上指标在疾病诊治中的应用价值，为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年6月至2019年6月本院收治的脑梗死患者127例。所有患者均符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》中的相关诊断标准[7]，并经颅部影像学检查确诊，同时经多导睡眠图(PSG)确诊为合并OSAS(观察组)77例，单纯脑梗死(对照组)50例。纳入标准：(1)年龄20～70岁；(2)发病时间<2周；(3)患者及其家属知情同意，自愿参与本研究；(4)入院时美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分<13分。排除标准：(1)合并全身感染性疾病者；(2)合并凝血功能障碍者；(3)严重心、肝、肾功能不全者；(4)合并慢性阻塞性肺疾病者；(5)合并中枢性睡眠呼吸暂停综合征者；(6)脑卒中前有缺氧性疾病或精神疾病者；(7)合并语言功能障碍、意识障碍者；(8)不能配合完成睡眠呼吸监测者。本研究符合世界医学协会《赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2方法

1.2.1检测方法 患者入组后收集临床基线资料，包括年龄、性别、身高、体质量、吸烟史、饮酒史等，并进行NIHSS评分，于第2天清晨测量血压(测3次取平均值)，同时采集空腹外周静脉血5 mL，3 500 r/min离心10 min，分离血清，置于-80 ℃冰箱保存待测。采用放射免疫法测定血清皮质醇水平，采用分光光度法测定尿酸(UA) 水平，采用化学发光法测定C反应蛋白(CRP)水平，采用氧化酶法测定三酰甘油(TG)水平，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定血清MMP-9水平，采用循环酶法检测Hcy水平。本研究所用AU5800全自动生化分析仪及试剂盒均购自美国贝克曼库尔特公司，检验操作严格按照试剂盒及仪器说明书进行。

1.2.2OSAS诊断及分组[8]OSAS诊断应用德国万曼SOMNlab2多导睡眠呼吸监测系统，于采集血液标本当晚进行PSG监测。监测当天患者避免午睡，21点入住睡眠监测室，PSG监测在安静、舒适状态下进行，连续检测7 h，收集原始数据，先用机器自带软件进行分析，再经专职医师判读校正。根据OSAS严重程度进一步分组，呼吸暂停低通气指数(AHI)<5次/小时为正常，5～20次/小时为轻度OSAS，>20～30次/小时为中度OSAS，AHI>30次/小时为重度OSAS。

2 结 果

2.1两组患者临床基线资料比较 与对照组比较，观察组的体质量指数、收缩压、舒张压、MMP-9、皮质醇、CRP、Hcy及NIHSS评分均明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；其余指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者临床基线资料比较

2.2脑梗死合并OSAS的多因素Logistic回归分析 将2.1中存在差异的指标作为自变量，以脑梗死合并OSAS为因变量，多因素Logistic回归分析显示，血清MMP-9、皮质醇及Hcy均为脑梗死合并OSAS的独立危险因素(P<0.05)。见表2。

表2 脑梗死合并OSAS的多因素Logistic回归分析

2.3脑梗死合并不同程度OSAS患者血清MMP-9、皮质醇及Hcy水平比较 脑梗死合并轻度OSAS组患者血清MMP-9、皮质醇及Hcy水平低于脑梗死合并中度和重度OSAS组患者，且脑梗死合并中度OSAS组患者血清MMP-9、皮质醇及Hcy水平低于脑梗死合并重度OSAS组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 脑梗死合并不同程度OSAS患者血清MMP-9、皮质醇及Hcy水平比较

2.4OSAS严重程度与血清MMP-9、皮质醇及Hcy水平的相关性 Pearson相关性分析显示，AHI与血清MMP-9、皮质醇及Hcy水平均呈正相关(r=0.568、0.521、0.647，均P<0.001)。

2.5血清MMP-9、皮质醇及Hcy水平诊断脑梗死合并OSAS的价值 ROC曲线分析显示，三者联合检测的ROC曲线下面积(AUC)、灵敏度、特异度均高于MMP-9、皮质醇及Hcy单独检测。见表4。

表4 血清MMP-9、皮质醇及Hcy水平诊断脑梗死合并OSAS的价值

3 讨 论

OSAS是一种病因未明的常见睡眠呼吸疾病，由于呼吸暂停引起反复发作的夜间低氧和高碳酸血症，极易引起全身多器官、多系统功能障碍，可导致高血压、冠心病及脑血管疾病等，甚至夜间猝死[9-10]。有研究显示，脑梗死患者OSAS发生率明显高于健康人群，且是脑梗死的独立危险因素[11-12]。本研究发现，发病2周内合并OSAS的脑梗死患者比例为60.63%(77/127)。OSAS引起脑梗死和加重脑梗死患者病情的具体机制尚不清楚，多数研究认为可能与氧化应激、炎性反应、交感神经兴奋及血管内皮功能障碍等因素有关[13]。

本研究显示，脑梗死合并OSAS的观察组患者体质量指数、收缩压、舒张压、MMP-9、皮质醇、CRP、Hcy水平及NIHSS评分均明显高于对照组，与既往研究中脑梗死合并OSAS可加剧患者脑功能损伤[14]，且夜间血压较未合并OSAS的脑梗死患者明显升高一致[15]。MMP-9是基质金属蛋白酶家族中的一员，由血管内皮细胞合成，OSAS患者体内反复缺氧、再氧合，这一过程导致活性氧过量产生，促使MMP-9水平升高，而MMP-9水平升高可导致动脉粥样化斑块不稳定，引起脑血管疾病发生或加重病情[16]。有研究显示，MMP-9与脑梗死患者的病程关系密切[17]。脑梗死患者发病后机体处于炎性反应和应激状态，下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)被激活，可导致血清皮质醇分泌明显增加[18]。OSAS患者由于存在长期换气不足和短期换气过度，引起HPA轴过度兴奋，致血清皮质醇水平明显升高，而升高的皮质醇水平又进一步引起血脂、血糖及血压水平升高，最终导致高血压及各种心血管疾病的发生或加重病情[19]。本研究结果也显示，观察组患者皮质醇水平明显高于对照组(P<0.05)。分析其原因，可能与脑梗死患者本身就存在缺血、缺氧及机体处于应激状态有关，而夜间OSAS的发生使机体间歇性缺氧，进一步加剧了应激状态，导致HPA轴过度兴奋，皮质醇分泌水平明显升高，形成了恶性循环。Hcy是体内含硫氨基酸的中间代谢产物，其水平升高可损伤血管内皮细胞，引起管腔狭窄，细胞黏附分子及趋化因子等异常表达，继而增加冠心病、外周血管疾病及脑血管疾病的发生风险。有研究表明，Hcy是动脉粥样硬化的独立危险因素[20]，且OSAS患者的Hcy水平明显升高与脑血管疾病的发生率明显相关[21]。本研究也发现，脑梗死合并OSAS组患者的Hcy水平明显高于对照组，且脑梗死合并轻度、中度、重度OSAS组患者的血清Hcy水平呈升高趋势(P<0.05)，表明OSAS越严重，血清Hcy水平越高。Logistic回归分析进一步显示，血清MMP-9、皮质醇及Hcy均为脑梗死合并OSAS的独立危险因素(P<0.05)。AHI是反映OSAS严重程度的指标，且与脑梗死的发病率明显相关[22]。本研究结果发现，脑梗死患者随合并OSAS严重程度的升高，血清MMP-9、皮质醇及Hcy水平也明显升高,且AHI与血清MMP-9、皮质醇及Hcy水平均呈显著正相关。ROC曲线分析提示，三者联合检测的AUC明显大于MMP-9、皮质醇及Hcy单独检测，且联合检测的灵敏度、特异度均高于单独检测。

综上所述，脑梗死合并OSAS患者血清MMP-9、皮质醇及Hcy水平异常升高，且随OSAS严重程度的增加明显升高，三者联合检测对脑梗死合并OSAS的诊断有重要指导价值。但本研究也存在不足，仅为单中心研究，入组样本量较少，炎症因子指标选择较少，有待进行大样本、多中心研究，进一步明确脑梗死与OSAS的关系。