NLR在乙肝相关慢加急性肝衰竭诊断及预后预测价值

严汀华，谢雪华，江金华，吴 炜

(1.龙岩市博爱医院内科，福建龙岩 364000； 2.龙岩市第二医院)

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是全球性的健康问题，全球有20亿人曾感染过HBV，12%的人群被诊断为慢性HBV感染者，每年慢性乙型肝炎感染进展为肝衰竭、肝硬化或肝癌的患者近65万，死亡率高达60%～80%［1-3］。ACLF（acute-on-chronic liver failure，ACLF）由慢性肝病发展而来，严重威胁患者的生命安全[4]。及时正确地评估肝衰竭对降低患者病死率、提高生活质量具有重要意义，故寻找诊断肝衰竭的相关反映指标是临床医师关注的重点。临床常以丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(aspartic amin-otransferase，AST)的指标作为是否罹患ACLF的独立评估依据，但仍需更多简易便捷、经济有效的检测方法协助ACLF患者的病情评估及预测[5,6]。有研究报道显示，以中性粒细胞和淋巴细胞为主要表现的剧烈肝脏局部炎症反应是慢性乙型肝炎发生发展的重要影响因素［7］。故研究中性粒细胞淋巴细胞比值（neutrophilic lymphocyte ratio，NLR）可反映肝脏炎症状态，进一步评估是否发生ACLF。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1月~2018年12月在我院治疗的乙肝患者102例，其中，乙肝肝硬化患者64例，慢加急性肝衰竭患者38例。纳入标准：（1）诊断符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》和《肝衰竭诊疗指南》中标准；（2）患者年龄≥18岁；（3）患者及家属知情同意。排除标准：（1）合并其他肝炎病毒感染；（2）合并有恶性肿瘤、急慢性感染、自身免疫性疾病等；（3）有肝移植史。同时选取健康自愿者100例作为对照，各组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1：

表1 各组一般资料比较

1.2 实验方法

清晨取患者空腹静脉血2ml，检查患者血常规（包括中性粒细胞、淋巴细胞），仪器为德国西门子BNⅡ血液分析仪。

1.3 统计学处理

数据分析采用SPSS 22.0软件，正态计量数据（年龄、NLR水平)采用表示，组间比较使用t检验，性别分布情况组间比较使用χ2检验，诊断及预后预测价值采用ROC曲线评估，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 各组NLR水平比较

慢加急性肝衰竭组患者NLR水平明显高于对照组、慢性乙型肝炎组及乙肝肝硬化组（P＜0.05），见表2：

表2 各组NLR水平比较

2.2 NLR诊断慢加急性肝衰竭的价值

NLR诊断慢加急性肝衰竭的ROC曲线下面积为0.865，P＜0.05，截断值为3.28，其灵敏度和特异度分别为86.50%和70.50%，见图1：

图1 NLR诊断慢加急性肝衰竭的ROC曲线

2.3 慢加急性肝衰竭不同预后患者NLR水平比较

慢加急性肝衰竭死亡患者NLR明显高于存活患者，差异比较有统计学意义（P＜0.05），见表3：

表3 慢加急性肝衰竭不同预后患者NLR水平比较

2.4 NLR预测慢加急性肝衰竭预后的价值

NLR预测慢加急性肝衰竭患者死亡的ROC曲线下面积为0.806，P＜0.05，截断值为3.61，其灵敏度和特异度分别为88.90%和60.00%，见图2：

图2 NLR预测慢加急性肝衰竭患者死亡的ROC曲线

3 讨论

HBV-ACLF是一种以肝衰竭为主要病理改变的病死率较高的复杂的临床综合征[8]。肝功能硬化逐步发展为以肝脏合成功能障碍为主要病理性改变的终末期或非终末期肝衰竭，表现为各种凝血因子缺乏，血清白蛋白、α、β球蛋白缺乏，胆红素升高等，严重影响肝脏的合成、分泌和解毒功能，预后极差[9]，目前内科尚无有效方法治疗。HBV病毒是ACLF重要的致病元素，HBV侵入人体后在体内大量复制，损伤中性粒细胞、淋巴细胞等免疫细胞，直至浸润肝脏，导致患者出现免疫损伤和炎症反应。有研究显示［10］，ACLF患者血清中TNF-α、IL-2、IL-6、IL-8、INF-γ水平较健康志愿者显著升高，而T淋巴细胞（CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞）、自然杀伤细胞、自然杀伤T细胞表达显著下降，提示炎症反应参与了HBV-ACLF的发生发展机制。Horvatits等［11］的研究显示，高水平NLR与肝脏病变如肝小叶损伤、肝纤维化、脂肪肝等密切相关且呈正相关。有研究表明，免疫系统疾病与NLR指标表达高水平密切相关［12］。另外，NLR可有效预测患者全身性炎症［13］，也在一定程度上反映肝脏损害的动态变化情况。通过对比ACLF和健康志愿者血清中淋巴细胞和中性粒细胞的数目得出，ACLF患者的血清NLR降低提示炎症的发生，其降低程度可预估疾病进展的严重程度，对指导临床治疗具有重要意义［14］。

本研究通过将肝损伤患者分为肝硬化组和慢加急性肝衰竭组，与健康志愿者比较，慢加急性肝衰竭组NLR为明显高于对照组、乙肝肝硬化组（P＜0.05），说明肝损伤越严重，NLR值越高，可将NLR值作为肝损伤严重程度的评估指标。NLR与肝脏疾病严重程度的正相关分析为，大多数ACLF患者是从肝硬化基础上发展而来的，免疫系统间的相互反应是肝脏炎症反应和乙型肝炎疾病进展的基础。中性粒细胞是个体免疫系统的重要组成，而淋巴细胞属于适应性免疫系统。HBV感染肝脏后，通过上调IL-8等炎症因子介导中性粒细胞大量趋化募集于肝脏，诱导肝脏局部炎症反应，进一步加重肝损伤。慢加急性肝衰竭死亡患者NLR明显高于存活患者（P＜0.05），其原因可由“二次打击”学说来解释[15]。肝衰竭患者的免疫系统在终末期免疫系统过度激活，IL-6、IL-8、TNF-α等相关肝损伤细胞因子水平急剧升高，淋巴细胞经历瀑布式的炎症反应后大量凋亡，导致储存在肝血窦中的中性粒细胞大量释放入血，NLR值升高。故NLR值可作为ACLF患者预后评估的重要指标。同时，本研究对NLR检测ACLF灵敏度进行分析，结果发现，NLR预测慢加急性肝衰竭患者死亡的预测灵敏度高于85%，特异度为60.00%（较高），再一次验证了NLR预测和评估ACLF的诊断价值。

综上所述，NLR在乙肝相关慢加急性肝衰竭诊断及预后预测中有较好的应用价值，值得临床使用。本研究从临床指标和灵敏性两方面评估NLR预测ACLF的临床价值，具有一定的临床指导意义。