英夫利昔单抗联合硫唑嘌呤治疗克罗恩病肛瘘手术患者的临床研究

古诚 张林

克罗恩病属于一种慢性炎症疾病，病因复杂暂不明确，高发人群多为青年男性[1]。肛瘘由肛门直肠周围的脓肿破溃引发，常见症状有周期性反复流脓、局部肿胀、硬结瘙痒等；临床一般采取手术引流，但手术操作难度大，且难以愈合[2]。目前临床多采用硫唑嘌呤治疗克罗恩病肛瘘，其属于一类免疫抑制剂，能有效降低克罗恩病患者术后复发率，但是单一使用对克罗恩病肛瘘手术患者的治疗效果不显著[3]。英夫利昔单抗是一类肿瘤坏死因子抑制剂，常被应用于强直性脊柱炎和溃疡性结肠炎中，本研究思路是采用二者联合治疗的手段，弥补硫唑嘌呤单一治疗的不足[4]。本研究旨在探究英夫利昔单抗联合硫唑嘌呤治疗克罗恩病肛瘘手术患者的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年12月-2020年2月本院进行医治的62例克罗恩病肛瘘手术患者，纳入标准：（1）符合文献[5]《肛瘘诊治中国专家共识（2020版）》中的相关诊断标准；（2）经术前局部检查与盆腔核磁共振成像诊断确诊；（3）行保留肛门括约肌挂线引流术。排除标准：（1）患有肠道恶性肿瘤；（2）凝血功能障碍；（3）合并心、肝、肾脏等器官功能不全；（4）近期使用免疫抑制剂。按随机数字表法划分为对照组（31例）和观察组（31例）。对照组男22例，女9例；年龄20～45岁，平均（24.42±3.01）岁；发病时间3～22 d，平均（10.71±2.13）d；合并肛周病变24例；简单分型[6]：单纯型13例，复杂型18例；以瘘管和括约肌关系（Parks）分型[7]：括约肌间型10例，经括约肌型16例，括约肌上型5例；病变累及范围：回结肠15例，结肠9例，回肠7例。观察组男19例，女12例；年龄22～46岁，平均（27.31±4.11）岁；发病时间4～21 d，平均（8.43±2.14）d；合并肛周病变21例；简单分型：单纯型12例，复杂型19例；Parks分型：括约肌间型8例，经括约肌型17例，括约肌上型6例；病变累及范围：回结肠13例，结肠10例，回肠8例。患者知情研究并签署同意书。本研究经院内医学伦理委员会审核通过。

1.2 治疗方法

两组均进行保留肛门括约肌的虚实结合挂线手术，术后常规使用抗生素。对照组于术后给予硫唑嘌呤片（天方药业有限公司，国药准字H41020362，规格：50 mg）口服，2.5 mg/（kg·次），1次/d。观察组使用英夫利昔单抗（西安杨森制药有限公司，国药准字H20000426，规格：100 mg/支）静脉滴注，术后第1天及术后2、6、14周，均2.5 mg/（kg·次），1次/d，术后14周后口服硫唑嘌呤片，2.5 mg/（kg·次），1次/d。两组均以10周为1个周期，共治疗4个周期。

1.3 观察指标及评价标准

（1）临床疗效。疗效判断标准参照文献[8]《克罗恩病外科治疗的临床实践指南》，有效：治疗后克罗恩病活动指数（CDAI）下降>70分[9]；缓解：CDAI<150分；复发：CDAI升高>70分。总有效率=有效率+缓解率。（2）免疫功能指标：两组治疗前后患者空腹时分别采静脉血约3 ml，采用FACS Clibur型流式细胞仪对外周血CD4+、CD8+予以测定，并计算CD4+/CD8+。（3）炎性因子水平。采集的静脉血以8 000 r/min离心12 min取上清，采用酶联合免疫吸附检测血清白细胞介素-10（IL-10）、白细胞介素-12（IL-12）及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平。

1.4 统计学处理

本研究数据采用SPSS 20.0统计学软件进行分析和处理，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

治疗后观察组临床总有效率（90.32%）较对照组（67.74%）高（P<0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较 例（%）

2.2 免疫功能

治疗后两组外周血的CD4+和CD4+/CD8+水平均低于治疗前，且观察组低于对照组；外周血CD8+水平高于治疗前，且观察组高于对照组（P<0.05），见表2。

表2 两组免疫功能指标水平比较 （±s）

表2 两组免疫功能指标水平比较 （±s）

*与本组治疗前比较，P<0.05。

CD8+（%）CD4+/CD8+治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组（n=31） 46.71±2.15 43.15±3.14* 34.75±2.18 37.46±4.19* 1.29±0.27 1.13±0.21*观察组（n=31） 46.72±2.11 40.05±2.07* 34.76±2.15 41.26±2.42* 1.30±0.25 1.02±0.19*t值 0.018 4.589 0.018 4.373 0.151 2.163 P值 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05组别 CD4+（%）

2.3 炎性因子

治疗后两组血清IL-12和TNF-α水平均低于治疗前，观察组低于对照组；血清IL-10水平高于治疗前，且观察组高于对照组（P<0.05），见表3。

表3 两组炎性因子水平比较 [ng/L，（±s）]

表3 两组炎性因子水平比较 [ng/L，（±s）]

*与本组治疗前相比，P<0.05。

IL-12TNF-α治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组（n=31） 65.97±9.74 91.26±7.08* 117.81±29.44 94.91±15.79* 31.17±5.26 21.41±2.33*观察组（n=31） 66.47±8.19 111.34±13.18* 128.55±27.09 71.15±8.74* 28.23±3.13 13.75±2.24*t值 0.219 7.473 1.495 7.330 2.674 13.195 P值 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05组别 IL-10

3 讨论

克罗恩病是一种对人体影响较大的疾病，目前其具体发病原因无法明确定义，临床诊断较为困难，且若不及时采取治疗，随时会危及患者生命[10]。肛瘘是克罗恩病常见的肛周病变，属于肠道一种特异的炎症性疾病，约25%的克罗恩患者存在瘘管，外科治疗以手术为主[11]。硫唑嘌呤是巯嘌呤的衍生物，经口服后可迅速、完全地被肠道吸收，转化为具有免疫抑制作用的硫次黄嘌呤核苷酸，阻止抗原敏感淋巴转化为母细胞，但副作用发生率高低不一，且单一使用对克罗恩肛瘘手术患者的治疗效果不显著[12]。

英夫利昔单抗属于一种抗肿瘤坏死因子的人鼠嵌合的单克隆抗体，可通过拮抗TNF-α活性，抑制免疫细胞的直接细胞毒性并诱导T细胞凋亡，从而有利于修复肠黏膜屏障，抑制肠道炎症反应，改善患者身体功能[13]。张峰睿等[14]研究证明，硫唑嘌呤能抑制肠壁免疫反应。本研究结果显示，治疗后观察组外周血的CD4+和CD4+/CD8+水平低于对照组，且临床总有效率、外周血CD8+水平高于对照组，表明英夫利昔单抗联合硫唑嘌呤能有效调节患者的免疫功能，效果显著。克罗恩病肛瘘的引发、恶化和机体炎性因子水平变化密切相关，IL-10水平升高可降低抗原呈递作用，抑制炎性因子的合成、激活和释放，减轻患者肠道炎症，使得肠道微环境得到改善，利于病情恢复；IL-12由激活的炎性细胞产生，通过诱导免疫细胞反应，破坏肠道屏障功能，其水平升高促进患者产生肠道炎症反应，进而引发副结核分枝杆菌感染感染造成肛周病变；TNF-α由活化的单核-巨噬细胞及其他细胞生成，通过损伤肠道细胞，使机体处于高应激状态，延长免疫炎性反应链，水平升高使病情恶化[15]。英夫利昔可与TNF-α结合形成稳定的复合物，终止肿瘤因子的活化和信号传导，降低血清TNF-α和IL-12水平，提高IL-10表达，改善患者肠道微环境，保障肠道屏障功能，发挥抑制炎症反应和避免感染的作用，同时可有效调节患者的免疫功能情况[16]。由上述研究结果可知，相较于对照组，治疗后观察组患者血清IL-12和TNF-α水平降低，血清IL-10水平升高，提示英夫利昔单抗联合硫唑嘌呤可降低机体炎性因子水平，缓解炎症反应。

综上，英夫利昔单抗联合硫唑嘌呤可有效调节克罗恩病肛瘘手术患者的免疫功能，同时抑制体内炎症发生，且临床效果显著，值得应用推广。