胎儿胸腔积液的产前诊断与孕妇妊娠结局分析

刘向娇 欧阳春艳 尚宁 耿娟 陈紫霞

广东省妇幼保健院超声诊断科，广州 511400

胎儿胸腔积液（fetal hydrothorax，FHT）是指胎儿发育过程中胸膜腔内液体异常积聚，发病率为1/15 000～1/10 000［1］，根据发生的原因分为原发性和继发性，但在临床实际中，FHT的病因产前常难于明确诊断，目前产前诊疗策略主要是基于超声表现、遗传学检查以及临床病程等。原发性FHT被认为是先天性淋巴系统发育异常导致，产前超声常表现为孤立性胎儿胸腔积液（isolated fetal hydrothorax，IFHT），伴或不伴胎儿水肿；继发性FHT多与免疫性或非免疫性水肿相关，可以是遗传学异常、胎儿结构异常及心律失常、血液系统疾病、胃肠道疾病、代谢性疾病、感染、肿瘤及胎盘和脐带的异常等多种原因引起［2］，产前超声常表现为非孤立性胎儿胸腔积液（non-isolated fetal hydrothorax，NFHT）。本次研究对365例FHT的产前临床资料及妊娠结局进行回顾性分析，为产前评估及管理提供参考资料。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016年1月至2020年1月在广东省妇幼保健院产前超声提示FHT并成功随访到妊娠结局的病例365例，孕妇年龄范围为16～46岁，首次检出孕周范围为12+5～39+3周。纳入标准：（1）产前超声检出FHT，单侧或双侧，合并或不合并其他超声指标异常；（2）成功随访到妊娠结局（引产/减胎、胎死宫内/流产或出生）以及出生后新生儿预后。排除标准：（1）首诊即胎死宫内；（2）妊娠结局以及出生后新生儿预后未知。

1.2 仪器与方法 采用GE Voluson E6/E8/E10（美国）、迈瑞Resona7和三星WS80A-B（韩国）彩色多普勒超声诊断仪，经腹部容积探头，频率4～8 MHz（E6/E8/Resona7）、2～7 MHz（E10）、1～8 MHz（WS80A-B）。所有孕妇均签署产前超声检查知情同意书。

1.2.1 超声检查 所有孕妇均由具有产前诊断资格证的高年资医生（3年主治医师以上）确认诊断，并记录FHT的部位、严重程度，同时对胎儿进行详细的系统性结构筛查、多普勒血流评估、胎儿超声心动图检查。

1.2.2 诊断标准 按积液量分：轻度（肺周积液深度＜1 cm），中度（肺周积液深度≥1 cm），重度（肺周积液深度＞1 cm，并伴有肺不张、纵隔偏移、膈肌反向等）［3］。根据积液发生部位分为单侧和双侧，双侧积液量不一致时，按积液量多一侧分度。产前超声随诊胸腔积液的变化分为消退、稳定、进展。

1.2.3 分组 ①IFHT组：分为无水肿组和胎儿水肿组；②NFHT组：分为无水肿组和胎儿水肿组。胎儿水肿的定义是在2个或2个以上的胎儿体腔异常积液，包括胸腔积液、腹腔积液、心包积液及皮肤水肿［2］。

1.3 产前诊断相关检查 包括询问孕妇夫妻双方病史，孕妇血常规、血型、地中海贫血基因检测和抗体筛查、Kleihauer-Betke试验等，胎儿需行产前遗传学检查、胸腔抽取液检查等。

1.4 宫内干预 包括胎儿胸膜腔穿刺术和胎儿胸膜腔-羊膜腔分流术，是否行宫内干预由产前诊断专科医生根据胎儿指征与家属意愿决定，所有程序均在知情书面同意后进行。

1.5 随访 继续妊娠者，每2周超声复查，监测胎儿生长发育和宫内状况、胸腔积液变化以及孕妇情况，并追踪孕妇至分娩及新生儿转归（分娩方式由产科指征决定，新生儿治疗方案由专科医生制定）。引产或胎死宫内/流产者，随访其尸解结果或胎儿外观。

1.6 统计学方法 应用SPSS21.0统计软件进行数据分析，计数资料采用例（%）表示，行χ2检验或Fisher精确概率法分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 产前超声检查结果 产前超声检查胎儿胸腔积液365例，其中早孕期首诊2例、中孕期204例、晚孕期159例，单纯胸腔积液61例（16.7%），合并1种或多种其他超声指标异常304例（83.3%），共15类异常，各种异常共累计检出857例/次，主要为胎儿皮肤水肿、腹腔积液、心脏异常、颈部淋巴管水囊瘤、胸部异常、羊水过多等；304例FHT合并1种或多种其他异常的产前超声检查结果见表1。

2.2 临床资料（1）根据胎儿水肿的定义［2］，FHT合并表1中1～3的1个或多个异常即为胎儿水肿。根据365例FHT的产前临床资料分组：163例为IFHT（均不合并表1中4～14的胎儿异常），其余202例归为NFHT（均合并表1中4～14的1个或多个胎儿异常）。（2）遗传学检查结果。178例胎儿接受产前遗传学检查，50例（28.1%）发现遗传学异常/可疑异常，其中18例为非整倍体（X单体9例、21-三体6例、18-三体3例），10例为重型α-地中海贫血，22例可疑异常。22例可疑异常如下：14例发现疑似致病基因（其中PIEZO1基因2例，FOXP3基因2例，FLT4基因、PTPN11基因、OTOF基因、FAT4基因、F5基因、RIT1基因、CHRNB1基因、KLHL40基因、G6PD基因、FGFR3基因各1例）、5例为常染色体上片段缺失或复制/重复、3例Y染色体片段嵌合/缺失。NFHT非整倍体率和总体遗传学异常/可疑异常率均高于IFHT，胎儿水肿率和终止妊娠（引产/减胎）率均高于IFHT，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。365例FHT的临床资料见表2。

表1 304例胎儿胸腔积液合并1种或多种其他异常的产前超声检查结果

表2 365例FHT的临床资料[例（%）]

2.3 IFHT与NFHT的产前随诊情况及临床转归153例FHT选择继续妊娠，107例IFHT的胸腔积液消退率、宫内干预率和新生儿生存率均高于46例NFHT，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；IFHT中，10.3%（11/107）的胎儿围生期死亡，包括5例胎死宫内/流产和6例新生儿期死亡。NFHT中，28.3%（13/46）的胎儿围生期死亡，包括7例胎死宫内/流产和6例新生儿期死亡（其中1例合并食道闭锁、1例合并颜面异常、1例合并双足内翻、2例合并肾积水、1例合并面颊部至胸前壁巨大血管瘤）；71.7%（33/46）的胎儿存活，包括20例合并胸腔异常（4例为膈疝，15例为隔离肺和/或肺囊腺瘤，1例为右肺动脉及右肺发育不良、右肺隔离症和T9蝴蝶椎）、5例合并心脏异常（1例为永存左上腔静脉及双主动脉弓，1例为右位主动脉，2例为心脏增大，1例为室间隔缺损）、2例合并颅脑异常（1例为双侧脑室及颅后窝池扩张，1例为颅内出血）、1例合并鼻骨发育不良、1例合并异位肾，2例为胎粪性腹膜炎、1例合并纵隔淋巴管瘤、1例生后确诊为RH溶血症。IFHT和NFHT的产前随诊情况及临床转归见表3。

表3 IFHT和NFHT的产前随诊情况及临床转归[例（%）]

3 讨 论

原发性FHT常见病因包括胸导管发育异常、先天性淋巴管扩张、淋巴管发育不良、淋巴管瘘等［4］，超声引导下胸腔穿刺抽吸液中淋巴细胞计数＞80%可确诊［5］，但大部分患者均未行该项检查，因此产前多为排他性诊断，其产前超声通常表现为IFHT；继发性FHT病因很多，产前超声表现为NFHT，常合并其他超声异常指标。FHT的妊娠结局和预后差异很大，主要受原发病因、有或无胎儿水肿以及合并的胎儿畸形等的影响。

3.1 FHT的产前诊断 FHT产前超声表现为单侧或双侧胸腔内片状无回声区，可单独发生或合并胎儿其他异常。本组病例合并的异常以皮肤水肿、腹腔积液、心脏异常、颈部淋巴管水囊瘤、胸部异常、颅脑异常、消化系统异常居多。FHT合并皮肤水肿和/或腹腔积液时，可诊断胎儿水肿，胸腔积液可以是胎儿水肿的原因，也可以是胎儿水肿的表现之一。胸腔积液范围较大时可导致肺脏及心脏被压缩，单侧者可导致心脏、纵隔移位等，这种积液压迫和心脏压塞样作用导致静脉回流受阻进展［6］，可进一步出现胎儿水肿，当产前监测到这一过程，可认为水肿继发于FHT；但当胸腔积液合并水肿同时检出时，确定水肿的原发病因较困难，FHT也可以是胎儿水肿的局部表现之一。本次研究中，IFHT与NFHT的胎儿水肿率分别45.4%（74/163）和61.9%（125/202），IFHT的中、重度胸腔积液比例较高（66.9%），可能反映了胸腔积液程度与胎儿水肿存在一定因果关系，而NFHT的轻度胸腔积液比例较高（59.4%），理论上轻度胸腔积液不会导致胎儿水肿，由此推测轻度胸腔积液可能是水肿的局部表现之一。据报道，FHT常继发于胎儿胸部异常和心脏异常［7-10］，本次研究中胎儿心脏异常（79例）包括心脏代偿性增大、心内结构异常以及心律失常等，胸部异常（41例）最常见的包括膈疝、肺隔离症、肺囊腺瘤等。此外，本组患者有3例胎儿血管异常（1例颅内Galen静脉瘤、1例椎管内动-静脉畸形、1例腋动脉瘤），血管异常发展至胸腔积液的病因不明，可能由于血管畸形导致血流阻力降低，出现高心输出量性心衰，导致心脏扩大和胎儿水肿；2例胎儿血管瘤（1例胸腹壁血管瘤、1例面颊至前胸壁血管瘤出生后诊断为血管瘤伴血小板减少），由于血管瘤可破坏通过的红细胞及血小板，以及血管瘤较大时的“盗血”现象，可导致胎儿贫血或血小板减少，进而出现胎儿水肿及胸腔积液；1例胎儿腹膜后肿瘤（肾上腺神经母细胞瘤），考虑胸腔积液继发于肿瘤的压迫或侵犯。由此可见，NFHT胎儿中，其合并的胎儿其他畸形可能就是导致胸腔积液甚至胎儿水肿的原因。

染色体异常是FHT最常见的原因之一，发生率29%～41%［11］，IFHT非整倍体率约12%［11］，当合并胎儿其他异常时非整倍体率可达50%［11］，其中X单体最常见，其次为21-三体［11-13］，其他还有18-三体和13三体［14］。本次研究，FHT产前诊断中检出18例非整倍体，其中9例X单体、6例21-三体、3例18-三体，与既往研究一致；NFHT（17.1%，14/82）非整倍体发生率高于IFHT（4.2%，4/96），但两者均低于既往报道，可能是因为较多引产患者未行胎儿遗传学检查。地中海贫血是引起非免疫性胎儿水肿的常见原因之一，为单基因遗传病，发病机制是由于合成珠蛋白的基因缺失或突变导致一种或几种珠蛋白肽链合成障碍致使血红蛋白结构异常，引起慢性溶血性贫血，从而出现包括胸腔积液在内的水肿征象。本次研究中，有10例胎儿为重型α-地中海贫血，超声表现较典型，包括胎儿水肿、心脏增大、胎盘增厚、羊水过多、MCA-PSV增高等。此外，与胸腔积液相关的还有RAS/MAPK信号通路上的基因突变，包括PIEZO1基因、FLT4基因、PTPN11基因等，这类突变所致的淋巴血管发育异常可导致胎儿水肿表型，也可能是致死性胎儿水肿的潜在罕见致病条件［15-16］。因此FHT的产前诊断，不应仅限于胎儿染色体核型分析，还因结合其孕母的病史及血液检查行针对性的基因检测，必要时还应建议胎儿医学外显子测序并警惕罕见单基因遗传病。

3.2 FHT的产前随诊与临床转归 FHT的病程从产前自行消退到胎儿水肿甚至死亡不等。据报道，FHT自然消退率为25%～73%［17］，IFHT的围生期病死率为15%～36%［18］，胎儿水肿是提示预后不良的重要指标，无水肿和有水肿的胎儿生存率分别为73%～100%和58%～71%［19-20］，而宫内干预可以明显提高其生存率［21］。本次研究中，FHT自然消退率为24.8%（38/153），IFHT（31.8%，34/107）高于NFHT（8.7%，4/46），与既往报道一致；IFHT围生期病死率10.3%（11/107），低于文献报道，无水肿组和水肿组的生存率分别为94.7（71/75）、78.1%（25/32），水肿组略高于文献报道，原因一可能与水肿组大部分孕妇选择引产/减胎有关，原因二可能与胎儿积极宫内干预有关，此次IFHT中胎儿水肿组43.8%的孕妇行产前宫内干预。NFHT的妊娠结局取决于合并的胎儿畸形或原发病因，本组孕妇有212例选择引 产/减 胎，73.6%（156/212）为NFHT。本 次 研 究中，NFHT无水肿组和水肿组的生存率分别为87.5%（28/32）、35.7%（5/14），预后较好的主要为胸部病变，如隔离肺/囊腺瘤、膈疝等，当出现胎儿水肿时，预后较差，NFHT水肿组的围生期病死率达64.3%（9/14）。

综上所述，产前诊断区分孤立性和非孤立性FHT对妊娠结局有重要的意义。FHT合并胎儿其他异常时，其遗传学异常的机会增加。IFHT总体预后好于NFHT，胎儿水肿是提示预后不良的重要指标。NFHT的妊娠结局与预后差异很大，不伴胎儿水肿时，部分病变如胸部病变出生后通过积极外科干预也可获得较好预后，合并胎儿水肿则新生儿预后较差。FHT的产前诊治策略可总结如下：建议详细的遗传学检查，排除可能致死性的基因突变；提供客观的产前咨询，组织多学科参与的产前胎儿会诊，避免过度引产，同时做好风险告知；合适孕妇积极宫内干预；选择有条件的医院分娩，生后即转新生儿专科或外科监护和治疗。

利益冲突：作者已申明文章无相关利益冲突。