儿童常见病毒性呼吸道感染的病原学特征及治疗

毛爱军 刘洪飞 陈 峥

河北燕达医院普通儿科，河北廊坊 065201

病毒性呼吸道感染是导致婴幼儿死亡的重要病因，隶属于广受关注的公共卫生问题。引起呼吸道感染的病毒类型较多，至少包括7 个病毒科10 多类239 个型别[1]，其造成当前儿童呼吸道感染病毒病原学缺乏系统性研究，其也是目前临床医学、微生物学和药物治疗学的难点和热点，给当前儿童呼吸道感染病因治疗带来极大的困难。因此，开展常见病毒性呼吸道感染的病原学、临床特征等研究，对于儿童呼吸道感染疾病的防治、减少儿童患病发生率和死亡率等均具有重要意义和价值。临床中，导致儿童罹患呼吸道感染较高的病毒种类，主要包括呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒、鼻病毒、腺病毒等[2-3]。本文主要对常见病毒的病原学、流行病学、防治措施等进行总结研究，希望为儿童病毒性呼吸道感染的防治提供一定参考，以此降低病毒性呼吸道感染的患病率。

1 常见呼吸道病毒的病原学特征

据研究，80%以上的呼吸道感染是由病毒引起[2]，引起呼吸道感染的病毒主要包括：呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒、鼻病毒、腺病毒、冠状病毒、肠道病毒、人偏肺病毒、人博卡病毒等。现就常见呼吸道病毒病原学简要说明如下：

①呼吸道合胞病毒。呼吸道合胞病毒是儿童呼吸道感染最常见的致病菌，是导致喘憋性肺炎和支气管哮喘的主要病原体，约占儿童呼吸道感染的26%[3]。呼吸道合胞病毒属于副黏病毒科，由15 222 个核酸组成，主要包括F/G/SH 表面蛋白、M/M2 非糖基化膜蛋白、N/P/L 蛋白、NS1/NS2 非结构蛋白等10 个蛋白编码，致病特征主要受F 融合性糖蛋白和G 病毒蛋白的功能影响，是最主要的病毒抗原，按G 病毒蛋白抗原性不同分为A 和B 两个亚型[3-4]。在我国主要以A 亚型流行为主。②流感病毒。流行性感冒是指由流感病毒引起的急性呼吸道感染疾病，约占儿童呼吸道感染的35%[5]。流感病毒属于正黏病毒科，为负链分节段单股RNA 病毒，呈球形，毒株多呈丝状，直径80～120 nm，丝状流感病毒的长度可达4000 nm，由包膜、基质蛋白、核心组成，包膜主要包括磷脂分子、血凝素（hemagglutinin，HA） 和神经氨酸酶（neuramidinase，NA）糖蛋白，根据病毒核蛋白、基质蛋白及其基因特性的不同，流感病毒分为甲、乙、丙、丁4 型，其中，前两种病毒由8 个节段组成，易发生抗原性变异，易引发流行，特别是甲型；后两种病毒由7 个节段组成，丙型一般不发现变异，不易引发流行，丁型属于新发现病毒，一些问题正研究中。甲型流感病毒HA 和NA极易发生抗原性变异，引发大流行，根据HA 和NA糖蛋白抗原不同，可分为许多亚型，目前HA 分为18个亚型，NA 分为11 个亚型[5-6]。目前，感染人的主要是甲型H1N1、H3N2 亚型及乙型Victoria 和Yamagata 系[7]。③副流感病毒。副流感病毒属于副黏病毒科，是具有多形性、有包膜的单链RNA 病毒，呈球型，直径125～250 nm，包膜由脂质和糖蛋白组成，糖蛋白包括血球凝集素和融合蛋白两种[8]。分为PIV1、PIV2、PIV3、PIV4这4 个型别，其中PIV1、PIV3 型属于呼吸道病毒属，PIV2、PIV4 属于腮腺炎病毒属[9]。④腺病毒。20世纪60年代就证实腺病毒是引起婴幼儿下呼吸道感染的主要病原，致死率高，近年来腺病毒仍是儿童重症肺炎的重要病原[10]。腺病毒属于腺病毒科，是线状双链DNA 病毒，呈无囊膜的球形结构，直径70～90 nm。分为A、B、C、D、E、F 六个亚群，目前已发现七八十种血清型，其中20 余种可感染人类，3、7、11、14、21 型最为常见[10-11]。⑤巨细胞病毒。属于疱疹病毒科，是DNA病毒，具有巨大的核内包涵体[10]。人群普遍易感，全球血清学阳性40%～100%，我国成人感染率达95%以上，新生儿先天性感染1%～5%[10，12]。⑥人鼻病毒。人鼻病毒是呼吸道感染疾病中最常分离到的病原体，占儿童呼吸道感染的10%～30%[13]。属于小核糖核酸病毒科，单股正链小RNA 病毒，直径25～30 nm，长约7200 bp，为无脂质包膜的二十面体对称结构，外部有包含VP1～VP4 四种结构的蛋白衣壳，VP1～VP3 组成大部分的蛋白衣壳，VP1 是产生保护性抗体的主要抗原表位，VP4 位于病毒衣壳内表面，具有更加延展性结构，分为A、B、C 型3 类，其中HRV-B 型为病毒的模式类型。根据病毒表面蛋白，已分离出140 余种血清型，是人类病毒中血清型最多的病毒，致使通过接种疫苗的方法来预防感染缺乏可行性[13-14]。⑦冠状病毒。冠状病毒属于冠状病毒科，线性单股正链RNA 病毒，直径80～120 nm，基因组27～32 kb，具有囊膜，是目前已知RNA 病毒中基因组最大的病毒[3]。分为α、β、γ、δ 四个属，其中β 属分为A、B、C 和D 四个亚群，目前共发现HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-HKU1、HCoVNL63、SARS-CoV7、MERS-CoV、COVID-19 等7 种可以感染人的冠状病毒，前四种亚群主要引起普通感冒，后三种亚群可引起严重、重症急性呼吸道综合征。⑧肠道病毒。肠道病毒是儿童呼吸道感染的重要病原体之一，占呼吸道感染的10%～15%，是引起儿童急性细支气管炎、哮喘等呼气性喘息疾病的重要病原体[10]。肠道病毒属于小核糖核酸病毒科，呈二十面体，直径24～30 nm，不含类脂体，有72 个血清型，分为脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒A 组和B 组、埃可病毒等，其中，柯萨奇B 组病毒感染比例较高且易损伤心肌[15]。⑨人偏肺病毒。人偏肺病毒是目前导致人类疾病的唯一偏肺病毒属病原体，感染的发病机制目前尚不十分清楚，占呼吸道感染的5%～8%[10]。人偏肺病毒属于副黏液类病毒科，单股负链RNA 病毒，呈多极丝状形态，呈螺旋对称，有包膜，平均直径约200 nm，主要包括A 和B 两种基因型，A1、A2、B1、B2 等四个亚群[2-3，10]。⑩人博卡病毒。人博卡病毒属于细小病毒科，有主次两个开放读码框架，20世纪60年代初首次在动物上发现，2005年瑞典科学家从儿童下呼吸道分泌物中首次发现，目前主要发现1、2、3、4 型病毒，感染发病率为1.5%～18.3%[3]。目前，人博卡病毒血清学、免疫发病机制及防治方法等尚处于研究阶段。

2 常见呼吸道病毒的流行病学特征

经研究，常见呼吸道病毒的流行病学特征见表1。大多呼吸道病毒通过空气、飞沫、气溶胶、直接或间接接触等途径传播，在我国北方以冬春季、南方以冬春夏季气温变化时的发病率相对较高，主要以5 岁内婴幼儿感染为主，临床症状大部分无明显特异性，也有部分病毒有特异性。

表1 常见病毒性呼吸道感染流行病学特征

3 常见呼吸道病毒感染的治疗

一般来说，在冬春季，出现群体发病、鼻腔症状比咽部症状明显，无脓性分泌物，起病急，白细胞计数正常或降低，以及伴有腹泻、眼结膜充血、喘憋等症状，可初步诊断为病毒感染。病毒类型的诊断需要依靠病毒核酸、抗原检查、血清学、病毒分离等病原学检查方法。正确的诊断对于合理选择药物治疗具有重要意义。对于病毒性呼吸道感染，目前尚无有效的广谱抗病毒药物，常用的抗病毒药物简要说明如下。

①金刚烷胺和金刚乙胺。两类药物属于离子通道M2 阻滞剂，用于甲型流感病毒治疗[16]。金刚烷胺按照年龄给予1.5～3 mg/kg，2 次/d，一般不超过200 mg/d。金刚乙胺300 mg/d，其抗病毒活性比金刚烷胺强4～10 倍[17-18]。由于病毒株突变导致M2 膜蛋白的某一氨基酸改变，致使耐药性在治疗时即可发生，其限制了两种药物的临床使用，近十几年的使用率越来越低。②扎那米韦和奥司他韦。两类药物属于神经氨酸酶抑制剂，用于甲乙型流感病毒治疗，其中，活性最强的是扎那米韦[19-20]。扎那米韦为吸入剂，7 岁以上10 mg/次，2 次/d。对于合并慢性阻塞性肺病患儿不推荐使用，对于具有哮喘的患儿，要谨慎使用，以免引起支气管痉挛[17]。奥司他韦按照年龄给予2～3.5 mg/kg，2 次/d，最佳给药时间是出现症状48 h 内[21]。③帕拉米韦。属于神经氨酸酶抑制剂，用于甲乙型流感病毒治疗，3 个月～17 岁儿童，静脉滴注10 mg/（kg·d），单次最大剂量为600 mg。④阿比多尔。属于费和苷类抗病毒药物，对流感病毒、冠状病毒等具有抑制作用，主要用于2 岁以上儿童，但目前尚无相关儿童临床研究数据，一般用于成人。⑤利巴韦林。是核苷酸类似物，有广谱抗病毒活性，主要用于流感病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、腺病毒、人偏肺病毒、麻疹病毒等治疗。静脉滴注10～15 mg/kg，2～3 次/d；气雾吸入20 mg/ml，12～18 h/d；滴鼻每次1～2 滴，每1～2 小时1 次。⑥更昔洛韦。是无环鸟苷的衍生物之一，其疗效比无环鸟苷强50～100 倍，是当前治疗巨细胞病毒感染的首选药物。注射2.5 mg/kg，1 次/8 h。丙氧鸟苷对骨髓具有抑制作用，当血小板小于25×109/L 或中性粒细胞小于0.5×109/L 时要停止使用[16]。⑦膦甲酸钠。是一种无机焦磷酸盐有机类似物，可抑制巨细胞病毒、单纯疱疹病毒等DNA 聚合酶复制。该药可作为耐更昔洛韦药的替代药，但肾毒性较大，要慎重使用。诱导治疗静滴60 mg/kg，1 次/8 h；维持治疗静滴90～120 mg/（kg·d）。⑧免疫球蛋白。用于呼吸道合胞病毒、腺病毒、人偏肺病毒等的辅助治疗。静脉注射1.5～2 g/kg，或雾化吸入0.05 g/kg，1 次/30～60 min。⑨单克隆抗体。用于呼吸道合胞病毒治疗，效果优于免疫球蛋白。⑩干扰素。用于流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、人鼻病毒、人偏肺病毒、肠道病毒的辅助治疗，每2 天肌肉或皮下注射300～500 万单位/次。11○肾上腺皮质激素。对于病毒引起的严重呼吸道梗阻、喘息、严重中毒症状、持续高热的重症患儿，可静脉滴注氢化可的松5～10 mg/kg、甲基泼尼松龙1～2 mg/kg 或地塞米松0.5 mg/kg 等。但早期使用可能会增加合并感染风险，不建议早期使用。12○抗生素药物治疗。单纯的病毒性呼吸道感染一般不给予抗生素治疗，但在感染后期，通常会引起细菌等并发感染，因此，应科学合理及时给予抗生素治疗。使用指征包括病程超过12 d、高热不退或反复、痰液由白色变黄色、化脓、呼吸困难、中性粒细胞百分比增加、白细胞计数增加等。

4 常见病毒性呼吸道感染的预防措施

为减少儿童病毒性呼吸道感染，建议做好以下工作[22-24]：①疫苗接种。接种疫苗是目前有效预防病毒性呼吸道感染最有效的方法。目前研究成功的主要有流感疫苗、腺病毒疫苗等，其他疫苗正在研究中，但已取得显著进展，特别是呼吸道合胞病毒疫苗。②药物预防。对于病毒接触者、易感人群等，在流行季节可给予抗病毒药物预防。据相关研究，口服硫酸锌制剂可降低儿童罹患呼吸道感染发生率50%左右[23]；干扰素对于病毒具有一定预防作用，建议合理使用；奥司他韦、扎那米韦等药物对于流感病毒可给予预防。③隔离消毒。儿童感染病毒性呼吸道疾病后，要及早就医，查明病因，避免带病上课或前往人群密集的公共场所，要居家休息，做好隔离。同时，要用过氧乙酸、食醋等定期消毒，做好家庭环境卫生，防止家庭成员互相感染，引起流行或暴发。④流行病监测。病毒性呼吸道感染疾病监测是预防控制疾病最关键措施。国家、省、市、县卫健委需要加快推进预防医学和临床医学体系的交融结合，建成以医院为基础的病毒性呼吸道感染流行病学监测体系和防控体系，建立防控应急机制，落实防治措施和责任，遇有患儿或疑似患儿，要迅速做出反应，及时排查和上报报告，并组织专家对病毒进行研究分析，及时做好疫情防控，防范疫情大面积蔓延，做到早发现、早诊断、早治疗。

5 小结

病毒性呼吸道感染疾病是儿科临床的常见病，居于儿科门诊、住院病例数量的首位，严重威胁小儿健康。引起儿童罹患呼吸道感染的病毒种类较多，但主要是呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒、鼻病毒、腺病毒、冠状病毒、肠道病毒、人偏肺病毒、人博卡病毒等。不同病毒引起的呼吸道感染临床特征大部分无明显特异性，其给临床诊治带来较大困难。本文重点研究分析了常见呼吸道病毒的病原学特征，总结了常见呼吸道病毒引起的主要临床特征、流行病学特征等，论述了呼吸道病毒的常用药物、剂量、注意事项以及防控措施等，对于病毒性呼吸道感染疾病的诊治、合理用药等具有一定指导意义。在我国北方冬春季、南方冬春夏季病毒性呼吸道感染发病率相对较高，主要以5 岁内婴幼儿为主。在冬春季，出现群体发病、起病急、白细胞计数正常或降低，以及伴有腹泻、眼结膜充血、喘憋等症状，在病毒病原学检查结果未出或没有条件进行病原学检查的农村或偏远地区等情况下，可初步诊断为病毒感染，可优先考虑流感和呼吸道合胞病毒感染，及时给予抗病毒药物治疗或预防。