甲状腺激素与慢性肾脏病心血管并发症的研究进展

唐宇锋，李幼奇，石咏军

(惠州市中心人民医院 肾内科,广东 惠州516001)

甲状腺激素在调节机体新陈代谢、发育、蛋白质合成中起着非常重要的作用。在慢性肾脏病(CKD)患者中易因营养不良、炎症、碘潴留、代谢性酸中毒、药物、矿物质缺乏(如硒)和透析模式(腹膜流出物损失)等而导致甲状腺激素水平低下[1-5]。然而，甲状腺激素水平低下也可通过多种途径对肾脏产生不利影响[6-7]。且近年来越来越多的研究表明，低甲状腺激素水平和CKD患者的心血管疾病发病率及全因死亡率密切相关。鉴于CKD患者心血管疾病的高发病率及高死亡率，本文就甲状腺激素水平低下在CKD人群中的流行病学表现及甲状腺激素影响CKD心血管并发症的机制进行综述。旨在为CKD合并甲状腺激素水平低下的患者是否予以干预提供一定的理论依据。

1 CKD患者的甲状腺功能异常

甲状腺激素主要包括三碘甲状腺素(T3)和甲状腺素(T4)。在CKD患者中，往往伴有甲状腺功能紊乱，其中最主要的表现为甲状腺激素水平低下，流行病学资料显示，CKD患者甲状腺功能低下的患病率为1.8%-24.8%,较其他非CKD患者显著增高，但CKD患者一般不会并发甲状腺功能亢进[8-10]。其中韩国的一项流行病学研究调查了2284例CKD患者，研究显示CKD1-5期患者低甲状腺激素水平的患病率分别为：8.2%、10.9%、20.8%、60.6%、78.6%，随着 CKD 患者eGFR下降其患病率逐渐增高[11]。

目前认为导致CKD患者甲状腺激素水平低下的主要机制有：(1)炎症介质的蓄积。由于患者肾小球滤过率的下降，炎症介质的清除减少，包括 C-反应蛋白(CRP)、白介素 6(IL-6)、肿瘤坏死因子 α(TNF-α)，血清白蛋白(s-ALB)等，共同干扰T4向T3转化的过程[12]。(2)与患者长期营养不良相关。Venice等人在对慢性肾脏病患者进行调查时发现，营养不良-炎症评分(MIS)和T3呈负相关，这是由于合成甲状腺激素的原料摄入减少、甲状腺激素结合蛋白缺乏导致[13]。(3)碘阻滞效应(即 Wolff-Chaikoff effect)。CKD患者对碘的清除能力下降，碘原料在体内蓄积，碘原料过多会抑制甲状腺过氧化物酶(TPO)活性及抑制甲状腺球蛋白的水解，而使甲状腺激素的合成和释放减少[14]。

2 甲状腺激素与慢性肾脏病的心血管并发症

心血管并发症是CKD患者的主要死因，占全因死亡的近一半[15]。CKD患者容易并发心血管疾病的机制包括钙磷代谢失衡导致血管钙化、氧化应激及微炎症状态对心血管的影响、高水平毒素的堆积等。最近对CKD合并甲状腺激素低下的患者的研究表明，低T3和(或)低T4水平与心血管并发症有关，包括动脉粥样硬化、血管钙化、血流介导的血管舒张受损、血管内容量不足、心室传导异常和心脏功能损伤等[16-17]。许多研究表明，基线低T3 和(或)低T4水平与终末期肾脏病(ESRD)死亡率有较高相关性[18-21]，其中Meuwese等人纵向检测了甲状腺激素水平(基线和3个月随访)，发现持续低水平T3导致ESRD患者的全因死亡和心血管死亡风险增加2.7-4倍[22]。这都提示我们，低甲状腺激素水平可能是心血管并发症的一个新危险因素，而不仅仅CKD患者的一种生理适应。

目前认为，在CKD患者中，甲状腺激素水平低下增加心血管并发症的机制主要有以下两大类。

2.1 心血管系统传统的危险因素增加

心血管系统是甲状腺激素作用的重要靶器官之一，甲状腺激素与细胞核受体结合进入细胞核，然后通过与靶基因的甲状腺激素反应元件结合而影响基因转录[23]。在一般人群中，已经有大量研究阐明了甲状腺激素水平低下对心血管系统影响的通路，这在CKD患者中同样适用。

2.1.1心脏收缩和舒张功能受损 甲状腺激素水平低下可通过基因组作用于有关的心肌代谢酶的产物转录(例如肌质网钙ATP酶，磷蛋白)来影响心肌细胞收缩和松弛，这可导致心脏收缩功能减退和舒张期的充盈延迟。甲状腺激素水平低下还可以通过非基因组作用，直接作用于心脏离子通道来影响细胞内钙和钾的水平，从而改变心肌肌力和变时性[24]。甲状腺激素低下也可能通过减少外周血氧消耗和代谢需求间接影响心脏功能。

2.1.2血管内皮功能 甲状腺激素缺乏可能导致血管内皮舒张因子的合成障碍和功能缺陷(如一氧化氮和肾上腺髓质素)，导致动脉僵硬、血管反应性受损、全身血管阻力增加、平均动脉压升高和舒张压升高[25]。

2.1.3血脂异常相关的动脉粥样硬化 甲状腺激素水平低下导致高达90%的患者出现血脂异常，最常见的表现是总胆固醇、低密度脂蛋白(a)和甘油三酯水平增加。这是由于受甲状腺激素调节的胆固醇酯转移蛋白(CETP)和肝脂肪酶(HL)的活性降低，导致胆固醇转运减少,以及胆固醇向胆汁的分解代谢减少(通过T3调节的胆固醇7-α-羟化酶)[26]。在未经治疗的甲状腺功能减退患者中，血脂异常合并舒张性高血压可加速动脉粥样硬化。

2.1.4心律失常 甲状腺激素水平低下可使心脏离子通道表达改变，导致QT间期延长，增加尖端扭转型室性心动过速的风险，特别是在CKD患者伴有心律失常的危险因素(如左室肥厚、心肌纤维化)时[15]。有研究发现，这类电生理异常可以通过甲状腺激素替代来逆转[27]。

2.2 心血管系统非传统的危险因素增加

由于CKD和ESRD患者的钠和液体排泄能力受损以及交感神经驱动能力增强，他们对甲状腺功能减退相关的心血管影响的敏感性更高[28]。越来越多的数据表明，甲状腺激素水平低下可能与肾功能、矿物质代谢、血液学参数和炎症的改变有关，这被认为是CKD患者中非传统的心血管危险因素。

2.2.1肾脏血流动力学和结构改变 在CKD患者中，甲状腺功能低下可能通过改变肾脏血流动力学和结构而直接使肾功能恶化，而肾功能是心血管疾病和死亡的独立危险因素。甲状腺激素不足时心输出量减少，肾血流量下降，易形成肾前性肾损伤；也可影响血管舒张因子的合成，直接导致肾内血管收缩。甲状腺功能减退时的肾素的分泌会减少，肾素-血管紧张素-醛固酮活性也会降低，进一步损害肾脏功能。队列研究表明，CKD合并亚临床甲状腺功能减退的患者进行甲状腺激素替代治疗，eGFR下降的幅度小于对照组[29]。

甲状腺激素水平低下也可能对肾脏的发育和结构产生不利影响。在实验动物中，甲状腺激素水平低下会使肾小球体积和面积减少、肾小球基底膜增厚、系膜基质扩张和毛细血管对蛋白的通透性增加[30]。

2.2.2血管钙化 目前认为甲状腺激素不足导致血管钙化可能存在四种机制：(1)低甲状腺激素水平会导致血脂代谢异常，从而增加动脉钙化的风险；(2)低甲状腺激素水平会通过减少一氧化氮等途径损害血管内皮的收缩功能，诱导全身血管阻力和动脉硬度的增加[31]；(3)低T3水平与患者的炎症状态有关，炎症会抑制胎球蛋白的合成，从而加速血管钙化[32]；(4)甲状腺激素水平影响钙化抑制因子(如：MGP、Klotho蛋白)的合成。Sato Y等人发现生理浓度的T3可通过甲状腺激素核受体直接作用于平滑肌细胞的MPG基因，使人冠状动脉平滑肌的基质Gla蛋白(MGP)mRNA水平提高了3倍；同时在鼠类脂肪细胞中，T3可以上调klotho基因的表达[33]。而在终末期肾脏病患者中，游离T3的水平和血管钙化抑制因子MPG、Klotho蛋白的水平成正比[34]。以上研究表明，低甲状腺激素状态可能通过减少钙化抑制因子的合成来促进血管钙化。

同时体外动物实验证明T3可以减轻由钙磷诱导的动脉钙化[35]。该实验发现随着T3浓度的增大，血管平滑肌钙化特异性转录因子Osterix和Runx2的mRNA表达明显下降，动脉平滑肌细胞收缩型表型的标志物α平滑肌肌动蛋白(SMα-actin)和平滑肌α22蛋白(SM22α)明显增加。也有临床研究发现CKD合并甲状腺功能减退或亚临床甲减的患者中进行甲状腺激素替代治疗确实可在一定程度上减轻心血管疾病的风险和动脉硬化[36]。以上的研究提示补充甲状腺激素或许可以成为防治CKD患者血管钙化的新方法，特别是那些合并有甲状腺激素减低的患者。

2.2.3贫血和促红细胞生成素(ESA)抵抗 甲状腺激素水平低下可能会使贫血恶化和促红细胞生成素(ESA)抵抗，这两者都是肾脏疾病合并心血管疾病的危险因素。研究发现，低甲状腺激素状态下的血液透析患者与正常甲状腺功能的患者相比，每月需要更高的ESA剂量，并且与病例其他混杂因素无关[37]。在一项对同时患有亚临床甲状腺功能减退和缺铁性贫血的患者进行的随机对照试验中，与仅接受口服铁剂的患者相比，口服铁剂和外源性甲状腺激素的患者血红蛋白、铁和铁蛋白的升高幅度更大[38]。

2.2.4血小板活化和血栓栓塞 甲状腺激素水平低下与血小板反应性增加有关，血小板反应性在心血管疾病的血栓形成和血栓栓塞事件中起着核心作用[39]。在普通人群中进行的一项研究表明，甲状腺激素水平低下的患者中，由二磷酸腺苷和胶原诱导的血小板聚集增加，并且在用甲状腺激素治疗后聚集正常化[40]。甲状腺激素水平低下可使血小板平均体积增加，这是产生大量血管活性因子和血栓因子的标志，也是普通人群心肌梗死、中风和死亡以及透析患者冠心病的新危险因素[41]。

3 甲状腺激素替代治疗的前景

综上所述，CKD患者甲状腺激素水平低下非常常见，甲状腺激素水平在一定程度上影响着CKD心血管并发症的进展和预后。这提示，若可以纠正患者体内的低甲状腺激素的状态，或许可以改善CKD患者的预后。有研究表明，CKD合并亚临床甲状腺功能减退的患者接受外源性甲状腺激素替代治疗时肾脏病变进展变缓，并能降低心血管并发症的风险[36]。在一项对136名早期2型糖尿病肾病合并亚临床甲状腺功能减退患者进行的随机双盲对照试验中，与安慰剂组相比，用左旋甲状腺素治疗48周后，尿白蛋白排泄率以及总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇也均有较大降低[42]。虽然这些有限的数据表明补充甲状腺激素有益，但补充甲状腺激素也可能产生不必要的并发症，如甲状腺毒症、蛋白质分解代谢增加、骨密度降低[43]。因此，还需要大样本、长随访周期的随机对照试验研究CKD合并低甲状腺激素水平的患者补充甲状腺激素的安全性和有效性，及在心血管方面的获益或风险。