钆贝葡胺(Gd-BOPTA)MRI增强对肝硬化背景下小肝癌的诊断价值

王 岩，李 雪，毛海英，黄 兴

(吉林省人民医院 放射科，吉林 长春130021)

在我国原发性肝细胞肝癌(HCC)的病人数仍占全球55%，而患者5年生存率并无显著性提高[1]，大约80%的HCC患者合并肝硬化病史，在全球每年约2%-8%的肝硬化患者会罹患HCC[2-3]。因此对HCC患者的早期诊断，是为患者赢得最佳治疗机会、提高患者生存率和改善预后的关键环节，尤其是对于不具有进展期HCC典型特征的早期肝硬化背景下的HCC，早期诊断、早期治疗是防止病情进一步发展的重中之重[4-5]。此外，肝硬化患者常伴有非HCC病理类型的结节，这些小病灶往往存在不典型影像学征象，如何准确鉴别这些结节是临床医生的迫切需求，也是影像科医生面临的巨大挑战[6]。本文通过分析肝脏特异性对比剂钆贝葡胺(Gd-BOPTA)诊断肝硬化背景下小肝细胞癌(SHCC)的影像特征，旨在为提高其诊断准确性提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取 2019 年12月至 2020年12月吉林省人民医院收治的肝硬化伴肝内多发结节患者58例，共77枚病灶，经病理证实，其中28枚为SHCC，另外25枚为异型增生结节(DN)、17枚为肝脏再生结节(RN)、4枚为肝脏局灶结节性增生(FNH)、3枚为肝脓肿(PLA)。纳入标准：18周岁以上；无手术史及无肝内结节治疗史；病灶大小≤3.0 cm；患者能较好配合屏气；经穿刺或手术病理证实。排除标准：有MRI检查禁忌症者；孕、产妇；无病理结果者；对比剂过敏病史者；肝肾功能严重不全者；合并严重系统性疾病者；24小时内有对比剂使用者。剔除标准：图像质量不佳者。

1.2 仪器与方法

检查前禁食禁水6-8小时，并训练患者屏气，嘱其每次呼吸尽量在呼气末屏气 15 s以上，以保持呼吸深度一致，从而配合扫描。采用西门子Spectra1.5T磁共振扫描仪，并使用体部相控阵线圈及呼吸门控。

常规平扫序列选择:T2-blade轴位脂肪抑制序列、T1-vibe轴位dixon序列(其中生成反相位图像、水抑制图像、脂肪抑制图像以及同相位图像)、T2冠状位trufi序列、扩散加权成像(DWI)b值为50、800及1200。

增强扫描(使用高压注射器)选择t1-vibe-dixon水脂分离序列，共扫描以下几期：动脉期，注射对比剂后16 s开始扫描，生成动脉早期及动脉晚期；门脉期，注射对比剂后60 s开始扫描；3-5 min平衡期延迟期，依据情况可加做冠状位扫描；90 min常规肝胆特异期扫描，必要时可加做120 min延迟扫描。Gd-BOPTA对比剂的用法及用量因人而异，严格根据病人体重计算，按0.1 mmol/kg(0.2 ml/kg)计算对比剂用量(最大剂量不超过15 ml)，速率2 ml/s，随后相同速率下用20-25 ml生理盐水冲洗。

1.3 诊断标准

由两名副主任医师分别对所有病灶进行分析，记录病灶形态学特征(大小、有无包膜)及病灶信号特征，并分别用Gd-BOPTA-MRI多期增强(Mod1)、MRI平扫+DWI+多期增强(Mod2)、MRI平扫+DWI+多期增强+肝胆特异期(Mod3)三种不同模式，采用盲法对所有病灶进行阅片诊断，如出现意见不一致，请另外一名主任医师做最终决定。

1.4 统计学处理

数据采用SPSS 25.0软件进行统计分析。分类资料采用频数百分比进行统计描述，一致性分析采用McNemar检验、Kappa一致性系数，绘制ROC曲线，计算AUC、灵敏度、特异度等指标。假设检验的置信水准均取α=0.05。

2 结果

2.1 形态学特征和三种诊断模式对SHCC诊断的阳性率、检出率、漏诊率

58例患者共发现77枚病灶，其中41例患者为单病灶，15例患者为2枚病灶，2例患者为3枚病灶。病灶直径为0.8-2.88 cm，平均为(1.92±0.09) cm。21枚病灶可见包膜。分别统计了不同诊断模式下诊断SHCC的检出率及阳性率和漏诊率(见表1)，结果表明，Mod3检出率最高、漏诊率最低，而Mod1检出率相对较差，漏诊率最高。

表1 不同诊断模式诊断SHCC的阳性率、检出率和漏诊率

2.2 不同模式诊断SHCC结果与病理结果对照情况

58例肝硬化患者中，共77枚病灶，在未观察肝胆特异期前，Mod1错将2枚PLA、2枚FNH、3枚RN和5枚DN诊断为SHCC，Mod2错将1枚PLA、1枚FNH和2枚DN诊断为SHCC，Mod3仅将1枚FNH和2枚DN错误诊断为SHCC，详见表2。

表2 不同诊断模式差异性和一致性检验[n(%)]

2.3 三种模式诊断SHCC的效能分析

三种模式诊断SHCC的ROC相关指标和曲线，详见表3、图1。从指标表中可以看出，Mod1、Mod2和Mod3的AUC值分别为0.753、0.913和0.952，其中AUCMod2高于AUCMod1(z=-3.606，P=0.0003)、AUCMod3高于AUCMod1和AUCMod2(z=-4.349，P<0.0001；z=2.106P=0.0352)，差异均有统计学意义。

表3 三种诊断模式ROC相关指标

图1 ROC受试者曲线

2.4 DWI联合Gd-BOPTA-MRI增强模式诊断SHCC与非SHCC的信号强度对比分析

DWI和Gd-BOPTA-MRI增强信号强度对比见表4和图2，SHCC组和非SHCC组病灶的信号强度各有特点。

图2 患者，女性，62岁，肝S2段SHCC，病灶直径约1.0 cm。图①-③：分别为平扫T2脂肪抑制序列、T1脂肪抑制序列和DWI，病灶在T2脂肪抑制序列和DWI呈稍高信号，边缘模糊不清(白色箭头)；图④-⑦：分别为多期增强扫描动脉早期、动脉晚期、门静脉期和延迟期，病灶在动脉早期(图④)可见轻度强化边缘模糊不清(白色箭头)，延迟期(图7)似见呈稍低信号(白色箭头)，未见明显包膜，其他期相显示不清；图⑧：肝胆特异期，病灶未见对比剂摄取，呈明显低信号。

表4 77枚病灶信号分析(n)

3 讨论

肝硬化背景下的HCC大多数是经过肝硬化结节到异型增生结节再到肝细胞癌的逐步进展，即肝硬化结节、低度异型增生结节(LGDN)、高度异型增生结节(HGDN)、早期HCC到进展期HCC[7-9]。在国内文献中将1-3 cm的HCC定义为SHCC，其中包括直径为1.0-1.5 cm的早期HCC，也被称为“模糊癌”，边界不清，无包膜，它是进展期HCC最初的形成阶段，与人体其他部位“原位癌”或者“微浸润癌”类似，不会破坏正常肝脏组织，但如果逐渐生长，就会取代正常肝组织或者破坏周围邻近门管区和中央静脉[10-12]，最终会转变成进展期HCC。肝硬化背景下的患者还会在“硬化”的肝脏上发生除HCC以外的其他病变，如RN、DN、FNH及PLA等，这些非恶性肿瘤在其较小时，强化方式大部分不典型，常常难与SHCC相鉴别。MRI多期增强对比增强超声(CEUS)和多排螺旋CT(MDCT)增强诊断肝脏结节更具有优势，其灵敏度、特异度均优于后两者，但SHCC的不典型强化和肝硬化背景下的一些结节在常规MRI的影像表现往往会有“重叠”现象，即使拥有典型征象，放射科医生也会特别谨慎，偶尔不会轻易明确诊断。Gd-BOPTA这种新型对比剂的出现有可能解决这一难题，但其效能目前仍缺乏科学评估，作为目前临床应用于人体最大消化腺肝脏和中枢神经系统疾病诊断的磁共振T1加权阳性双相对比剂，2017年《磁共振成像对比剂钆贝葡胺肝脏应用专家共识》中给予其较高评价，称其具有肝细胞特异性摄取和非特异性细胞外间隙分布的特点[13-15]，既可以呈现常规磁共振多期动态增强影像，也可以在患者肝功能正常的情况下40-120 min后延迟扫描(本研究58例患者均在60-90 min后延迟扫描)，使肝实质强化到最大限度，此时胆道内因对比剂排泄也可显影，此期相称为肝胆特异期。

本研究中大部分SHCC多期增强强化方式呈“快进快出”，而其他结节静脉期和延迟期多表现为等或稍高信号或动脉期无明显强化，因此可以看出常规MRI多期增强在鉴别SHCC和其他结节上是有一定作用的，但另外一些较小的早期HCC，增强扫描动脉期多可见异常强化，而门静脉期及延迟期多数无明显廓清，因此需要肝胆特异期来鉴别。RN、DN或其他含有正常肝细胞、Kupffer细胞和肝小管结构的结节，肝胆特异期大多数呈等或高信号，SHCC由于缺失正常肝细胞而不摄取对比剂呈低信号，形成明显差异，加入肝胆特异期的Mod3ROC曲线下面积大于其他两种方式。本文中有7.14%(2/28)SHCC肝胆特异期呈等信号，可能因病灶较小，其内残存正常肝细胞，这与国外一些报道[16-18]5%-10%的HCC在肝胆特异期呈等或高信号一致。国内王萍等[19]学者提出的高分化HCC虽然是恶性肿瘤，但其肿瘤内部可能存在着正常肝细胞功能，因此可以少量的摄取对比剂，进而表现为等或高信号；Tsuboyama 等[20]学者则认为与肝细胞膜上不同类型的基因表达情况有关，另外一些欧美学者认为这种情况与不同地域人群有关，但本研究因受样本局限，未能发现上述现象。本研究中3枚PLA(含有正常肝细胞)和1枚FNH(极少数出现)在肝胆特异期呈低信号，1枚HGDN(正常肝细胞不足50%)肝胆特异期呈稍低信号，与专家共识一致。

在磁共振影像学检查中，DWI被很广泛的应用于全身各个系统，以腹部实质性脏器最佳，能够反映组织和病变内水分子扩散运动和受限程度。由于肿瘤内异质性，导致水分子自由扩散程度不同，一般恶性肿瘤内细胞排列相对密集，水分子扩散受限较明显，DWI呈高信号，ADC值减低；而良性病变内水分子运动相对自由，这一特点可以有效的鉴别良恶性病灶[21-22]，因此DWI可以弥补MRI增强检查中不能显示的乏血供肿瘤。虽然DWI能够很好的鉴别良恶性病变，但有时信噪和受患者呼吸影响，也会降低其灵敏度。而在一些报道中发现肝胆特异期中恶性病灶低信号表现的特异度一般[23]，因此将Gd-BOPTA MR增强联合DWI可以互补二者不足，提高对疾病的诊断效能。在本研究中，加入了DWI的Mod2诊断SHCC的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值和准确度分别为92.9%、88.7%、78.8%、96.5%和90%，其中特异度和准确度与国内报道一致[24-25]，但灵敏度高于部分报道，笔者分析这可能与B值的选择或者样本量较少有关系。

综上所述，在肝硬化背景下，Gd-BOPTA MRI增强可以较好地鉴别肝硬化背景下SHCC和其他结节，肝胆特异期对SHCC有着较高的诊断效能，在此基础上结合DWI可以更好、更准确的对其进行诊断。本研究为SHCC的诊断及临床诊疗决策提供有价值的影像学信息，但对于早期HCC与HGDN专家共识“难以鉴别”，需要后续通过随访结节的大小、T2WI及DWI信号特点、假包膜、增强扫描结节动脉供血和肝胆特异期低信号等情况来判断肿瘤是否进展[25]。