埃克替尼治疗高龄晚期EGFR 敏感突变型非小细胞肺癌临床分析

任一理 方 勇 王 钧 张 磊 张贝贝 胡玲琴 李 莉

肺癌是常见的恶性肿瘤，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的出现给晚期表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变肺癌患者带来希望。因老年人群生理功能减弱，各脏器系统如心、肺、肝、肾、骨髓造血系统等功能下降，且常伴有多种并发症，合并用药相对较多。因此，本研究对伴或不伴高血压、糖尿病、冠心病等基础疾病的高龄晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者，通过分析EGFR 敏感突变患者接受埃克替尼治疗的毒副反应、预后相关因素来探讨埃克替尼对高龄晚期EGFR 突变非小细胞肺癌患者的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2013 年8 月—2019 年12 月曾在浙江大学医学院附属邵逸夫医院、绍兴文理学院附属医院就诊且有完整随访资料的167 例高龄晚期EGFR 敏感突变型非小细胞肺癌患者。

1.2 纳入标准（1）年龄≥75 岁；（2）接受EGFR基因标准ARMS 法检测，明确为EGFR 常见敏感19 外显子缺失突变、21 外显子L858R 突变类型；（3）根据美国癌症联合委员会（AJCC）肺癌分期标准（第七版），肿瘤分期为＞ⅢA 期；（4）体力活动状态（performance status，PS）评分[1]0～2 分；（5）心、肝、肾功能指标可耐受EGFR-TKI 治疗。

1.3 排除标准（1）无可测量病灶的患者；（2）埃克替尼治疗过程中合并其他抗肿瘤治疗的患者；（3）合并其他原发肿瘤患者。

1.4 方 法

1.4.1 疗效标准 根据实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.1[2]评价EGFR-TKI 药物埃克替尼的临床疗效，主要有完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。客观缓解率（ORR）=（CR+PR）/（CR+PR+SD+PD）×100%。疾病控制率（DCR）＝（CR+PR+SD）/（CR+PR+SD+PD）×100%。

1.4.2 不良反应 每1～2 个月检测血常规、生化，随访记录毒性反应。根据美国国立癌症研究院的通用毒性标准（common toxicity criteria，CTC）第三版对Ⅰ～Ⅳ度不良反应进行评价[3]。

1.4.3 随 访 随访主要采用电话、门诊等方式，末次随访时间为2020 年2 月5 日。中位无进展生存期（median progression-free survival，mPFS）定义为患者自服用埃克替尼开始到明确疾病进展的时间或疾病尚未进展的末次随访。中位生存期（median overall survival，mOS）指患者自服用埃克替尼开始直至患者任何原因引起的死亡时间。

1.5 统计学方法 应用SPSS 21.0 软件统计处理数据，用卡方检验对不同因素在ORR 及DCR 方面有无差异进行比较，用Kaplan-Meier 法及Cox 模型对不同突变状态的高龄晚期肺癌患者接受埃克替尼治疗进行疗效的比较。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料 本研究共纳入167 例高龄晚期非小细胞肺癌患者，其中EGFR 19 外显子缺失87 例，EGFR 21 外显子L858R 突变80 例；男81 例（48.5%），女86 例（51.5%）；吸烟43 例（25.7%），非吸烟124 例（74.3%）；PS 评分0～1 分105 例（62.9%），2分62 例（37.1%）；无基础疾病7 例（4.2%），合并高血压41 例（24.6%）、糖尿病31 例（18.6%）、冠心病24例（14.4%）、同时患冠心病和高血压18 例（10.8%）、同时患糖尿病和高血压15 例（9.0%）、患有慢性阻塞性肺病9 例（5.4%）、患有慢性肾病9 例（5.4%）、患有腔隙性脑梗塞13 例（7.8%）；未接受二线治疗101 例（60.5%），接受二线治疗66 例（39.5%）。

2.2 近期疗效 根据RECIST 评分标准，将167 例高龄晚期EGFR 敏感突变型非小细胞肺癌患者接受埃克替尼治疗后进行疗效评价。在ORR 和DCR 方面，性别、PS 评分、EGFR 突变类型、合并基础疾病类型、吸烟史、是否接受二线治疗方面均无显著差异（P＞0.05）。见表1。

表1 不同因素对疾病控制率和缓解率的影响[例（%）]

2.3.1 生存比较 截止到末次随访时间，19 外显子缺失型与21 外显子L858R 突变型的mPFS 存在显著差异（P＜0.05）,mOS 比较无显著差异（P＞0.05）。见表2。

表2 EGFR 不同突变状态高龄晚期肺癌患者mPFS、mOS 比较

2.3.2 其他因素影响生存分析比较 性别、PS 评分及吸烟与否、合并疾病对mPFS、mOS 的影响较小（P＞0.05），对一线埃克替尼治疗进展的158 例高龄患者，亚组分析mOS 在埃克替尼治疗进展后接受二线治疗与未接受二线治疗之间无显著差异（P＞0.05）。见表3。

表3 不同因素对mPFS 和mOS 影响

2.4 毒副反应 埃克替尼的毒副反应包括皮疹、腹泻、肝酶升高、恶心、食欲减退等，其中最常见的是皮疹、腹泻，皮疹以轻度到中度多见。87 例19 外显子缺失的患者接受埃克替尼治疗后有出现皮疹37 例（42.5%），腹泻17 例（19.5%）；80 例21 外显子L858R 突变的患者接受埃克替尼治疗后出现皮疹33例（41.3%），腹泻15 例（18.8%）；其他药物不良反应均为轻中度，可自行缓解或进行对症治疗后好转，未见Ⅲ度及以上毒副反应。见表4。

表4 EGFR 不同突变状态的服用埃克替尼的毒副反应

3 讨论

本研究结果显示，19 外显子缺失型患者的mPFS较21 外显子L858R 突变型延长，而总生存期19 外显子缺失型患者较21 外显子L858R 突变型无明显差异。Rosell[4]、Choi[5]、Lee 等[6]研究也证实了，对于EGFR 突变的高龄晚期肺癌患者，因其体力、后续治疗的耐受情况，使用EGFR-TKI 副反应小，疗效好，治疗更有优势。在近期疗效方面，本研究结果提示，患者ORR、DCR 差异均无统计学意义（P＞0.05），与既往临床研究分析不同EGFR 突变状态的ORR、DCR的结论相同[7]。

在生存分析方面，本研究用Kaplan-Meier 法及Cox 模型评估高龄患者19 外显子缺失、21 外显子L858R 突变的mPFS 差异有统计学意义（P＜0.05），结果提示，在高龄晚期肺癌患者中19 外显子缺失型的患者接受埃克替尼治疗疗效优于21 外显子L858R突变型。许多临床研究证实EGFR-TKI 治疗19 外显子缺失的mPFS 较21 外显子L858R 突变长，提示19外显子缺失的肺癌患者mPFS 较21 外显子L858R突变患者延长较年龄无明显相关性[8-11]。

本研究用Kaplan-Meier 法及Cox 模型评估高龄患者19 外显子缺失、21 外显子L858R 突变的mOS无明显差异（P＞0.05）。Karachaliou 等[10]将EURTAC研究中的患者进行亚组分析，研究结果显示，19 外显子缺失的患者生存期较21 外显子L858R 突变的患者长。Sutimau 等[8]也得出相同的结论，证实不同EGFR 敏感突变状态的mOS 存在差异。而Kuan 等[9]等研究却发现mOS 不存在差异，因此19 外显子缺失较21 外显子L858R 突变的总生存延长的结论仍有争议。考虑本研究纳入的是高龄晚期肺癌患者，是否因年龄的原因导致的无生存差异，仍需Ⅲ期前瞻性临床研究验证。

对于高龄晚期肺癌患者不同EGFR 突变状态mOS 影响因素分析，本研究发现，性别、PS 评分及吸烟史对mOS 无明显差异，高龄患者EGFR-TKI 治疗后进展，接受二线治疗，如泰瑞沙或小剂量化疗，与未接受二线治疗，数据显示无明显差异，从表3 中看出部分接受二线治疗的患者生存期延长，考虑为一线EGFR-TKI 耐药后T790M 突变行泰瑞沙治疗，但因高龄肺癌患者合并基础疾病较多，因此可能部分患者二线治疗中小剂量化疗导致的骨髓抑制、肝肾功能损伤加重原有基础疾病，从而与未接受二线治疗的高龄患者之间的生存期无明显差异。

在安全性方面，本研究发现，接受埃克替尼治疗的高龄患者主要不良反应为皮疹、腹泻，总体发生率分别为41.9%、19.2%，与国内的多中心Ⅲ期临床试验（ICOGEN）研究，埃克替尼皮疹的发生率40%、腹泻的发生率为18.5%，副反应数据相仿[12]。可见对于高龄患者接受埃克替尼治疗的安全性方面较化疗或其他治疗具有明显的优势。故对于EGFR 突变晚期肺癌高龄患者，EGFR-TKI 治疗为首选。

高龄EGFR 突变晚期肺癌患者通常合并有糖尿病、高血压、冠心病等多种常见疾病，而在服用控制血压、血糖及抗血小板聚集的药物与埃克替尼靶向抗肿瘤药物之间是否存在相互反应，如加重药物的不良反应或减弱药物的治疗疗效对高龄肺癌患者十分重要，Liu 等[13]研究发现埃克替尼主要由CYP2C19代谢酶代谢，而另两种药物厄洛替尼和吉非替尼均通过CYP3A4 代谢酶代谢。不同的代谢特征决定了药物半衰期，埃克替尼的代谢特征降低了药物的蓄积和药物相互作用的可能性，因此对于高龄肺癌患者，埃克替尼抗肿瘤的同时服用多种药物并没有加重药物不良反应，安全性良好。

对于高龄EGFR 突变晚期肺癌患者，一线选择EGFR-TKI 埃克替尼治疗安全有效。本研究发现19外显子缺失的高龄肺癌患者接受埃克替尼较21 外显子L858R 突变的患者PFS 获益更加明显，因其为回顾性分析，存在选择偏倚，且样本量相对偏小，结果有待进一步增加样本量，开展真实世界研究来证实。