急性呼吸窘迫综合征相关的遗传因素研究进展

王静然

【摘要】急性呼吸窘迫综合征是由多种病因导致的危重症医学科常见病之一，涉及到复杂的病理生理过程，并非单一一种疾病，而是一种异质性很强的综合征，目前对于ARDS的遗传学机制尚未完全明了，导致ARDS的肺内因素及肺外因素的多样性增加了遗传易感性研究难度，该文就ARDS相关的遗传因素与ARDS之间的关系进行综述，以期为ARDS的诊断、治疗及评估预后提供新的理论依据。

【关键词】急性呼吸窘迫综合征;细胞因子;遗传多态性

【中图分类号】R563.8   【文献标识码】A 【DOI】10.12332/j.issn.2095-6525.2021.12.202

急性呼吸窘迫综合征（Acute respiratory distress syndrome， ARDS）是由多种病因导致的肺泡毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞损伤引起的弥漫性肺间质及肺泡水肿，表现为进行性低氧血症、呼吸窘迫为特征的毁灭性的临床综合征[1]。这种严重危及生命的情况可能由各种肺部（如重症肺炎、吸入性肺炎）或非肺部（如败血症、胰腺炎、创伤）损伤引起，导致非心源性肺水肿的发展。目前ARDS的诊断是根据2012年提出的柏林定义，该定义弥补了先前欧美会议共识对ARDS认识的局限性。尽管目前对ARDS病理生理学及发病机制有一定程度的理解，治疗有所进展，定义也有所修订，但目前对该疾病有限的认识及诊断过程中存在的主观因素仍给该病的诊断带来一定程度的挑战。且目前针对ARDS潜在病理生理学的临床治疗仍很匮乏[2]。黄金标准测试的缺乏导致ARDS的诊断及对其的研究都受到了极大的限制。ARDS并非是遗传性疾病，而是一组异质性极强的临床综合征，目前并没有发现直接导致ARDS发生的特定染色体及基因，但近几年的研究表明，不同的个体发生ARDS的风险、疾病的严重程度及对治疗干预的反应性均存在差异。大多数有高危因素的患者（例如患有肺炎、脓毒症或严重创伤）并不会发展为ARDS，这表明包括遗传因素在内的其他因素在该疾病的发病机制中起关键作用[3]。ARDS缺乏特异性的有效治疗，有相同危险因素的患者，ARDS发生的概率也不尽相同。同时，相同危险因素的患者发生ARDS的病情严重程度、病情严重程度相似的患者对治疗的敏感性以及预后都可能不完全相同。因此，从遗产因素的角度对ARDS的发生、早期识别及预后的判断进行分析，为临床干预提供理论依据。

1  白细胞介素17

白细胞介素-17（IL-17）是一种由记忆CD4 + T细胞激活后产生的促炎细胞因子，已被证明通过募集免疫细胞（如中性粒细胞和单核细胞）和诱导其他促炎因子而参与放大炎症反应，目前已被证明在多种炎症性疾病的发病机制中起重要作用[4]。Xie M[5]等人对210名患有ARDS的中国患者及210名被确定为高危患者但并非ARDS的个人进行病例对照研究发现，IL-17存在两个功能性的单核苷酸多态性（包括rs2275913和rs8193036）与ARDS的发病风险及疾病的预后有关，表明IL-17的基因多态性可能作为预测ARDS风险和发展的生物标记物。与携带野生型GG基因型rs2275913的个体相比，AA纯合子和GA杂合子个体不会发生急性呼吸窘迫综合征，30天死亡率也较低。对于IL-17 rs8193036单核苷酸多态性，纯合子TT基因型和杂合子CT基因型与急性呼吸窘迫综合征易感性和30天死亡率风险增加相关（p<0.05）。此外，IL-17 rs2275913A等位基因携带者IL-17水平降低，而携带IL-17rs 8193036T等位基因的个体IL-17水平显著升高（p<0.05）。研究结果表明IL-17 rs2275931 AA和GA基因型可能对ARDS的发生、发展具有保护作用，但IL-17 rs8193036 TT纯合子及CT杂合子基因型个体可能存在ARDS易感性。丁琦[6]等人研究发现，35例ARDS患者血浆中IL-17水平明显高于对照组健康人群，且IL-17的水平與疾病的严重程度呈正相关。表明IL-17可作为一种生物标志物用于ARDS的早期识别及诊断，但目前对IL-17的研究相对较少，需要更大样本的临床数据来证实IL-17对于ARDS的临床意义，可否成为ARDS相关的生物标志物还有待研究。

2  白细胞介素10

白细胞介素10（IL-10）是一种重要的抗炎细胞因子，体内的IL-10由多种细胞分泌，对促炎细胞因子进行调节，例如白细胞介素1（IL-1）、肿瘤坏死因子（TNF-α）等，以及对一氧化氮的合成、炎症细胞的凋亡和巨噬细胞活化的抑制进行调节，同时可以促进其他抗炎分子的表达。其主要功能是终止和控制炎症过程，编码IL-10的基因位于1号染色体（1q 31–1q 32）[7]。IL-10启动子多态性位点-1082 （-1082GG）的GG基因型与IL-10的增加相关。Gong MN[8]等人研究表明，对于具有明确ARDS危险因素的ICU患者的研究中，-1082GG基因型与ARDS相关，但仅在-1082GG基因型与年龄之间存在显著相互作用。在ARDS患者中，发现IL-10 -1082GG基因型与疾病严重程度、器官功能障碍和死亡率之间存在显著负相关性。但是，在非危重症患者中，-1082GG基因型与脓毒症严重程度和死亡率增加相关。因此，需进一步对IL-10-1082GG基因型与ARDS风险相关性进行研究。且该研究对于ARDS的定义是根据欧美会议共识，我们需要增加额外的研究或细化纳入及排除标准来明确IL-10-1082GG基因型与ARDS的关系。Jin X[9]等人研究发现，在中国人群中，IL-10-1082 G/G基因型与ARDS的发展和死亡率呈负相关。在ARDS患者中，血浆中较高的IL-10浓度及支气管肺泡灌洗液较低的IL-10浓度与死亡率呈正相关。在危重症患者的研究中，发生器官衰竭患者的1082G/G基因型出现的频率却较健康对照组低，在已经确诊的危重症患者中，1082G/G基因型与疾病严重程度、器官功能障碍和死亡率显著降低或降低趋势相关。对于IL-10-1082G/A基因多态性的研究结果尚不一致，可能与研究人群是否为危重患者有关。IL-10的基因多态性可能与ARDS的发生及发展有关，进一步对该因素进行研究，使其可以多种方式应用于临床，可以通过发现致病基因从而获得靶向治疗的思路，且可以进一步明确其致病机制，防止ARDS的发生。

3  白细胞介素8（IL-8）

白细胞介素8（IL-8）被认为是ARDS发病机制中重要的介质之一，可由白细胞细胞（单核细胞、T细胞、中性粒细胞和自然杀伤细胞）和非白细胞体细胞（内皮细胞、成纤维细胞和上皮细胞）产生。IL-8的产生并不是组成性的，而是由促炎细胞因子如白细胞介素1（IL-1）或肿瘤坏死因子（TNF）等诱导而产生。此外，IL-8还可以由细菌、细菌产物、病毒、病毒产物等诱导产生;环境因素也是诱导IL-8产生的原因[10]。Hildebrand[11]等人对创伤后ARDS患者的研究中发现，创伤后ARDS患者在整个研究期间内IL-8的血浆浓度处于较高水平，基因型IL-8-251A/A在整个研究期间表现出最高的血浆IL-8浓度，而基因型IL-8-251T/T则表现出最低的血浆IL-8浓度。上述研究证明了IL-8的血浆浓度是识别创伤后ARDS患者高危因素的可靠参数。IL-8-251A/T多态性的A等位基因与IL-8的产生增加有关。确定了IL-8-251A/T多态性和创伤后IL-8合成之间的联系，这些多态性可能是发现创伤后ARDS患者高危因素的早期生物标志物，IL-8水平的升高与急性肺损伤的发生有关，且其持续升高预示着不良预后。我们需要更进一步的研究来阐述IL-8-251A/T多态性在ARDS发生发展中的作用。

目前对于ARDS基因多态性研究尚不成熟，现有的研究结果并不完全一致。缺乏特异的诊断标准对研究过程中的纳入及排除标准造成了影响，且目前发表的关于ARDS相关遗传因素的研究也多是针对单个人群的小样本研究，研究结果差异大，缺乏代表性，需要增加研究样本量同时扩大研究范圍来进一步明确ARDS相关的遗传因素。从遗传学的角度对ARDS进行更进一步研究，从基因层面认识ARDS，了解ARDS的发病相关的病理生理学机制，从而对其进行早期识别及预防，为ARDS的诊断及治疗提供新的思路。

参考文献：

[1]Pham T， Rubenfeld GD. Fifty Years of Research in ARDS. The Epidemiology of Acute Respiratory Distress Syndrome. A 50th Birthday Review. Am J Respir Crit Care Med. 2017 Apr 1;195（7）：860-870.

[2]Fan E， Brodie D， Slutsky AS. Acute Respiratory Distress Syndrome： Advances in Diagnosis and Treatment. JAMA. 2018 Feb 20;319（7）：698-710. DOI： 10.1001/jama.2017.21907.

[3]蒋国平，田昕，余建华. ARDS柏林标准发表近7年研究现状及展望[J]. 浙江医学，2020，42（8）：760-765，769.

[4]Hoe E， Anderson J， Nathanielsz J， et al. The contrasting roles of Th17 immunity in human health and disease. Microbiol Immunol. 2017 Feb;61（2）：49-56.

[5]Xie M， Cheng B， Ding Y， et al. Correlations of IL-17 and NF-κB gene polymorphisms with susceptibility and prognosis in acute respiratory distress syndrome in a chinese population. Biosci Rep. 2019 Feb 8;39（2）：BSR20181987.

[6]丁琦，黄建安. 白细胞介素-17在急性呼吸窘迫综合征患者外周血中的表达及意义[J]. 实用医学杂志，2018，34（15）：2556-2559.

[7]Isac L， Jiquan S. Interleukin 10 promotor gene polymorphism in the pathogenesis of psoriasis. Acta Dermatovenerol Alp Pannonica Adriat. 2019 Sep;28（3）：119-123.

[8]Gong MN， Thompson BT， Williams PL， et al. Interleukin-10 polymorphism in position -1082 and acute respiratory distress syndrome. Eur Respir J. 2006 Apr;27（4）：674-81.

[9]Jin X， Hu Z， Kang Y， et al. Association of interleukin-10-1082 G/G genotype with lower mortality of acute respiratory distress syndrome in a Chinese population. Genet Test Mol Biomarkers. 2011 Apr;15（4）：203-6.

[10]Mukaida N. Pathophysiological roles of interleukin-8/CXCL8 in pulmonary diseases. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2003 Apr;284（4）：L566-77.

[11]Hildebrand F， Stuhrmann M， van Griensven M， et al. Association of IL-8-251A/T polymorphism with incidence of Acute Respiratory Distress Syndrome （ARDS） and IL-8 synthesis after multiple trauma. Cytokine. 2007 Mar;37（3）：192-9.