真武汤加减治疗慢性心衰临床疗效的系统评价及试验序贯分析*

王玉丹，李佳卓，赵文霞，刘昱含，王雪，袁晖戍

1 黑龙江中医药大学 黑龙江哈尔滨 150040

2 黑龙江中医药大学附属第二医院 黑龙江哈尔滨 150001

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）简称慢心衰，是由于各种原因引起结构或功能异常，而导致心脏舒张或收缩受损出现的一系列复杂的临床综合征，慢性心衰患者常表现乏力、呼吸困难，低位性水肿等[1]。CHF是心血管疾病的最主要的死因[2]，病死率甚至可高达 50% 以上，慢性心衰患者的生活质量受到了影响[3]，大量药理研究证实了中医药在治疗慢性心力衰竭方面有很好的疗效，新版指南将治疗心衰基石类药物血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）列为I类推荐[4]，APNI能有效的抑制心脏重塑[5]。把中药写进指南是对其疗效的认可，但同时也指出中药在改善心衰评价指标方面缺乏更多的循证医学证据。出自张仲景《伤寒论》的真武汤，方子中有茯苓、芍药、白术、生姜、附子。何皓颋等认为[6]，真武汤能抑制心衰患者心室重构，保护心脏功能。但由于真武汤治疗慢性心力衰竭的临床研究中存在样本小、偏倚的风险，以及虽进行过系统评价，但无法排除Meta分析的假阳性率。本研究系统评价真武汤加减治疗CHF的有效性和安全性，并通过试验序贯分析为中药治疗CHF提供更可靠的循证医学证据。

资料与方法

1 纳入与排除标准

1.1 纳入标准 ①研究类型：真武汤加减治疗慢性心力衰竭的随机对照临床试验，对纳入研究的病例数和退出失访病例的报道情况以及是否采用盲法、分配隐藏等不限；文献检索仅限于中、英文。②研究对象：根据美国心脏病协会纽约分级 （NY-HA）标准确诊为CHF 的患者；患者性别、年龄、病程长短等均不加以限制。③干预措施：试验组为常规西药治疗联合真武汤加减治疗，对照组为常规西药治疗。④结局指标：有效率可参考《中药新药临床研究指导原则》[7]，左心室射血分数（LVEF）、左心室舒张末期内径（LVEDD），N－末端B型脑钠肽（NT- proBNP）和6 min步行试验（6MWT）。

1.2 排除标准 ①非随机对照临床试验；②重复的文献；③缺少主要结局指标的研究，或文献中主要数据不全、混乱的研究；④非临床研究、个案报道、综述及临床总结等。

2 文献检索

以“真武汤”与“慢性心力衰竭”“心力衰竭” “心衰”“心功能不全”分别组合为关键词检索中国知网（CNKI）、万方数据库（WanFang Data）、维普数据库（VIP）。以 Zhen Wu decoction Chronic Heart Failure、Heart Failure、CHF 检索 Pubmed、 Corchrane Library数据库。检索期限2010 年1月1日—10月31日。

3 资料提取和质量评价

由2位评价员在中英文数据库中检索，通过浏览标题及摘要进行初步筛选，然后去除重复文献，和无关的文献，如非临床研究、个案、综述及临床经验总结等；对于满足纳入标准的文献下载全文再次删除不符合的文献，筛选过程中存在争议时，与第3位评价员商议后决定。使Cochrane 手册从随机分组的方法、盲法、隐藏分组等方面对纳入文献进行质量评价，每个偏倚项目有3个水平，包括：Uncleaar risk、Low risk和High risk。

4 统计学分析

用Stata15.1软件对纳入研究的数据进行处理，当I2＜50%时，说明同质性较好，选择固定效应模型；当I2＞50%时，表明研究间存在异质性，用随机效应模型分析；二分类变量选用相对危险度（OR）及其 95%CI，计量资料用加权均值差（WMD）或标准化均数差（SMD）及其 95%CI 表示。用漏斗图和Egger's检验对纳入研究的发表偏倚进行评价。用TSA0.9 软件对真武汤加减联合西药治疗慢性心衰的有效率进行序贯分析。

结 果

1 纳入研究文献

共检索出文献896 篇，其中中国知网数据库330 篇、万方数据库 325篇，维普 241 篇，Corchrane、Pubmed数据库均是0篇，在剔重、挑选后最终纳入 19个研究[10-30]纳入流程见图1。

图1 文献筛选流程

2 文献基本特征

纳入研究19个RCT中共1832例患者，试验组931例，对照组901例。所有文献的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

3 文献的质量评价

所纳入的19项研究中均提及随机分组，周蔓菁等[11]采用了奇偶数法，张革萍等[16]采用了抽签法，其中邹燕等[18]和刘孝玲等[24]采用了数字表法，剩余研究中未报告随机方法。所有研究对于隐藏分组、施盲均未提及。结果见图2。可知纳入的文献质量较低。

图2 纳入文献的偏倚分析

4 疗效分析

4.1 LVEF 19项研究均对比了真武汤加减联合西药与西药常规治疗对于LVEF的影响，经统计共纳入1832例病人。进行数据的处理，结果：一致性检验（I2=91.5%，P＜0.01），各个研究间存在统计学异质性，选用校正合并效应量的随机效应模型，[MD=1.359，95%CI（0.962，1.755），P＜0.01]，差异有统计学意义，提示真武汤加减联合西药治疗比西药常规治疗在提高慢性心衰患者LVEF方面更有优势，见图 3。

图3 LVEF森林分布

4.2 LVEDD 有16项研究记录并比较了真武汤加减联合西药治疗与西药常规治疗缩小LVEDD大小的情况，共纳入1515例患者。进行统计学操作。结果：一致性检验（I2=87.6%，P＜0.01），则研究结果间有较大的异质性，选择随机模型[MD=-0.806，95%CI（-1.132，-0.481），P＜0.01]，差异有统计学意义。真武汤加减联合西药治疗相比西药常规治疗在缩小LVEDD方面疗效更好，见图 4。

图4 LVEDD森林分布

4.3 NT-proBNP 有4项分别对真武汤加减联合西药和西药常规治疗的NT-proBNP做了记录，共有359例病人，进行数据的提取与合并。结果：经一致性检验（I2=96.9%，P＜0.01），研究结果间有很大的异质性，选择校正合并效应量的随机模型，[MD=-113.469，95%CI（-186.778，-40.159），P＜0.01]，差异有统计学意义。真武汤加减联合西药治疗对比西药常规治疗更有效的降低NT-proBNP水平，见图 5。

图5 NT-proBNP森林分布

4.4 6MWT 有4项研究对比了真武汤加减联合西药和西药常规治疗患者的6MWT，经统计共有643例病人。通过数据的处理，结果：一致性检验（I2=97.5%，P＜0.01），研究结果间有较大的异质性，选择适合的统计方法即随机模型，[MD=2.827，95%CI（1.310，4.344），P＜0.01]，差异有统计学意义。表明比较真武汤加减联合西药治疗和西药常规治疗，在延长6MWT方面试验组效果更佳，见图 6。

图6 6MWT 森林分布

4.5 有效率 19项研究均记录了真武汤加减治疗慢性心力衰竭的总有效率，共纳入1832例患者，对比真武汤加减联合西药治疗931例与西药常规治疗901例，进行数据的处理。结果：一致性检验（I2=0.0%，P=0.956），表明各研究间同质性较好，采用固定效应回归模型 [OR=3.873，95%CI（2.925，5.127），P＜0.01]差异有统计学意义，说明比较真武汤加减联合西药治疗和西药常规治疗在提高有效率方面，前者效果更好，见图 7。

图7 有效率的森林分布

5 不良反应

4 项研究[8，12，17，21]中提到了不良反应，其中有 2项研究[8，17]仅提到临床试验中两组患者均未出现不良反应。2项研究中具体报道了不良反应发生的例数，其中1项研究[21]报道了在用药后对照组出现头晕者2例，头痛者2例，低血压者1例，且大多出现在治疗的前期阶段，用药后数周症状消失。两组治疗前后血常规、肝肾功能均无明显变化。1项研究中[8]报道用药后，对照组出现恶心者2例，呕吐者2例，腹泻者1例，头晕者1例，心律失常者1例，不良反应发生率14.58%，而试验组用药后出现恶心者1例，头晕者1例，呕吐、腹泻、心律失常均未出现，不良反应发生率4.17%。不良反应发生程度存在差异，未进行Meta分析。

6 发表偏倚和敏感性分析

对纳入19项研究的总有效率采用漏斗图分析，见图8，漏斗图中的散点基本对称。采用Egger’s检验进一步评估，见图9。结果为P=0.422，提示发表偏倚较小。通过对纳入的19个研究进行敏感性分析，结果未发生逆转，结果较可靠。

图8 有效率的漏斗分布

图9 有效率的Egger回归

7 试验序贯分析

设定Ⅰ类错误概率是0.05，Ⅱ类错误概率是0.2，把样本量作为期望信息值（RIS）对真武汤加减联合西药常规治疗和西药常规治疗CHF的总有效率做序贯分析，结果见图10。累计的Z值在纳入第2项随机对照研究[25]后越过了传统界值，在纳入第12项[15]后翻过了TSA界值，虽未到达RIS（RIS=6874），但已提前得到肯定的结果，真武汤加减＋西药治疗对比西药常规治疗在提高总有效率方面效果更佳。惩罚分析见图11，在纳入第2个文献[25]后跨过了传统界值Z=1.96，更加肯定了真武汤加减治疗慢性心力衰竭的疗效。总之经TSA校正后95%CI（2.93，5.13）与传统 Meta分析所得的 95%CI（2.925，（5.127）结论一致而更为保守。

图10 有效率的试验序贯分析

图11 惩罚统计量分析

讨 论

1 研究意义

慢性心力衰竭是心血管疾病的最主要的死因。治疗慢性心衰不再局限于改善症状，其治疗目更着重于抑制心脏重塑，改善长期预后。根据CHF的临床表现可对应中医学中的“喘咳”“心水”等病名。专家认为CHF的基本病机为阳气不足、血瘀水停，本虚标实，阳虚、气虚、阴虚为本，水饮、血瘀、痰浊为标。张仲景创的真武汤为治疗阳虚水泛的基础方，附子为君补肾阳以助气化，温脾以运化水湿。后世用真武汤治疗阳虚阴盛、水气泛溢之证疗效显著。

2 物质基础

真武汤用附子为君，附子为大辛大热之药，温肾阳以助气化，暖脾以助运化；茯苓、白术健脾利湿，合附子可温补脾阳，为臣药；生姜辛温发散，合附子温阳散寒，又助茯苓白术辛散水湿，为佐药；芍药功效有四：一为柔肝缓急止痛，二为敛阴解瞤动，三为利小便，四为防止附子伤阴，为佐药。本方重温肾阳来运化脾湿，有温阳、利水、燥湿的功效。周蔓菁等人[11]总结了真武汤通过对细胞外间质降解与重塑的平衡的调节，使得血清 MMP-9 含量均下降，提高 TIMP-1 含量，使患者心肌受到保护，抑制心脏重构。毛妍等人[27]对近几年来真武汤的药理作用研究进展进行总结，得出真武汤具有强心利尿、抗氧化、降脂等诸多功效。洪莉丽等人[28]认为真武汤治疗慢性心力衰竭的机制可能与抑制RAAS和炎症因子级联反应有关。现代药理研究表明，真武汤可以降低心肌组织BNP含量，降低Ca N含量，降低P62含量，升高心肌组织LA 、LC3、ATG5、BECLIN1含量。从而改善心脏能量代谢[29]。由此提示真武汤可用于治疗慢性心力衰竭且有效。

3 局限性

①纳入的文献质量偏低，本次纳入的19项研究中仅4项提及随机分组的具体方法，剩余均未报道抽样方法，所有研究对于隐藏分组、是否设盲均未提；②纳入研究的干预措施有所差别，试验组中药的加减、剂量、疗程有所差别。西医的常规治疗基本一致，但给药种类、厂家、剂量、疗程等有所差别。③纳入研究中仅2项提及随访，剩余均未提及，无法增加真武汤长期疗效的可信度。④大多数研究均未提及不良反应的种类、严重程度以及病例数。

综上所述，真武汤或加减方联合西药治疗慢性心力衰竭优于单纯西药常规治疗。提高左室射血分数、减小左室舒张末期半径，降低NT-proBNP水平，延长6min步行距离，减轻临床症状、提高生活质量的作用。但由于纳入的文献质量偏低，大部分文献仅提及“随机”，具体的抽样方法并未报道，所有研究对于隐藏分组、设盲均未提未。样本普遍偏小，地域局限国内等问题使现有的研究结论未能十分令人信服。需要在未来进行更多的严格设计、多中心的高质量长期随机对照试验，记录不良反应的病例数及原因，以及描述失访及脱落的具体情况，进一步证实真武汤治疗慢性心力衰竭的有效性及安全性。