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喜炎平注射液与溶媒及四种注射剂的配伍稳定性考察

2021-10-26刘地发刘明颖余水平刘尧奇刘芳芳邓双炳

中国医药科学 2021年17期
关键词:喜炎溶媒溶性

刘地发 方 礼 刘明颖 余水平 刘尧奇 刘芳芳 邓双炳 ▲

1.创新天然药物与中药注射剂国家重点实验室,江西赣州 341000;2.暨南大学,广东广州 510632;3.江西青峰药业有限公司,江西赣州 341000

喜炎平注射液系穿心莲中提取的穿心莲内酯经磺化制成的注射液,具有清热解毒,止咳、止痢功效,用于支气管炎、扁桃体炎、细菌性痢疾等,临床使用时以5%葡萄糖注射液或氯化钠注射液100~250 ml稀释后静脉滴注[1-2]。近年来,对喜炎平注射液临床安全性和有效性的研究更加深入和系统,如在儿童用药方面的安全性和有效性均有报道[3-6];在抗击新型冠状病毒肺炎(COVID-19)疫情中被列入《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第四~八版)》[7]。

鉴于中药注射剂常有多种成分,与不同溶媒、不同药物联合应用时,常发生配伍不合理等临床使用不规范而导致不良反应的安全性问题[8-10]。根据临床使用单位的意见,在临床使用中存在用10%葡萄糖注射液配伍的风险,故有必要进行配伍研究。关于喜炎平注射液药物配伍稳定性的研究,已有文献累计报道喜炎平注射液与25种药物的配伍稳定性考察[11-12];本研究选取临床上联合用药频率较高的4种注射剂[13],为临床合理使用喜炎平注射液提供更多的数据支持。

1 仪器与材料

1.1 仪器

高效液相色谱仪e2695(美国Waters公司),微粒分析仪GWF-5JA(天津天河医疗仪器有限公司),水平净化工作台SW-CJ-IG(苏州智净净化设备有限公司),澄明度检测仪YB-Ⅱ型(天津天河医疗仪器有限公司),pH酸度计Five Easy系列[梅特勒-托利多(上海)有限公司],电子分析天平XS105DU[梅特勒-托利多(上海)有限公司]。

1.2 材料

液相色谱柱Atlantis T3(4.6 mm×150 mm,3 µm,美国Waters公司)。喜炎平注射液(江西青峰药业有限公司,批号:2017061003,规格:2 ml∶50 mg);5%葡萄糖注射液(批号:E2017060302,规格:100 ml∶ 5 g)、5% 葡 萄 糖 注 射 液(批 号:E2017070703,规格:250 ml∶ 12.5 g)、10% 葡萄糖注射液(批号:E2017070502,规格:250 ml∶ 25 g)、0.9%氯化钠注射液(甘肃扶正药业科技股份有限公司,批号:E2017031801,规格:250 ml∶ 2.25 g);盐酸氨溴索氯化钠注射液(江苏豪森药业股份有限公司,批号:170621,规格:100 ml/瓶),注射用五水头孢锉啉钠(深圳华润九新药业,批号:1704192,规格:1.0 g),注射用炎琥宁(重庆药友制药有限责任公司,批号:17212130,规格:80 mg/瓶),注射用辅酶A(马鞍山丰原制药有限公司,批号:170414-2,规格:100单位)。17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯钠对照品(江西青峰药业有限公司,批号:2017051302,含量:98.2%)。乙腈为色谱纯,磷酸二氢钾为优级纯,水为超纯水,其余试剂均为分析纯。

2 方法

2.1 配伍溶液的配制

2.1.1 溶媒配伍 在层流洁净操作台(100级)内(25℃),将不同剂量(2、5、8、12、16、20、30 ml)喜炎平注射液分别与250 ml的5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液和0.9%氯化钠注射液在室温下 分 别 以 2 ∶ 250、5 ∶ 250、8∶ 250、12 ∶ 250、16∶250、20∶250、30∶250配伍,分别于第0、1、2、4小时对药液进行性状、pH、不溶性微粒、主要成分含量测定。

2.1.2 药物配伍 在层流洁净操作台(100级)内(25℃),分别将上述4种药品按照临床使用剂量与喜炎平注射液4 ml分别用100 ml的5%葡萄糖注射液配伍稀释,再分别于第0、1、2、4小时对药液进行性状、pH、不溶性微粒、主成分含量测定。

2.2 分析方法

2.2.1 性状 溶液配伍后,分别于第0、1、2、4小时观察是否澄清或浑浊。

2.2.2 pH值 溶液配伍后,分别于第 0、1、2、4小时测定溶液pH值,计算各时间点的RSD(相对标准偏差)进行统计学分析。

2.2.3 不溶性微粒 溶液配伍后,分别于第0、1、2、4小时取样,依照不溶性微粒检查第一法[14](《中华人民共和国药典》2020年版四部通则0903)测定,判定是否符合规定。

2.2.4 含量测定 照高效液相色谱法[14](《中华人民共和国药典》2020年版四部通则0512)测定,计算各时间点的RSD。

色谱条件与系统适用性试验,以Atlantis T3(4.6 mm×150 mm,3 µm)为色谱柱;以乙腈为流动相A,以磷酸二氢钾缓冲液(每1000 ml水中加入磷酸二氢钾1.36 g与1-庚烷磺酸钠1.00 g)为流动相B,按表1进行梯度洗脱。柱温:25℃;检测波长:225 nm,流速:1.0 ml/min,进样体积:10 µl。理论板数按17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯钠峰计算应不低于10 000。见表1。

对照品溶液的制备,取17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯钠对照品适量,精密称定,加50%乙腈制成每1 ml含2.25 mg的溶液;精密吸取1 ml,置20 ml量瓶中,加流动相B稀释至刻度,摇匀,即得对照品溶液。

供试品溶液的制备,取配伍后的样品适量,即得供试品溶液。

3 结果

3.1 性状

各配伍溶液在4 h内性状均无显著变化,无沉淀、结晶,均为淡黄色澄明液体。

3.2 pH值

3.2.1 溶媒配伍 喜炎平注射液与氯化钠注射液及不同浓度葡萄糖注射液,以不同比例配伍后测定pH值,在4 h内无明显变化。见表2。

表2 喜炎平注射液与溶媒配伍后的pH值变化情况

3.2.2 药品配伍 以喜炎平注射液与5%葡萄糖注射液4 ml∶100 ml的比例配伍为参比,与盐酸氨溴索氯化钠注射液、注射用五水头孢唑林钠、注射用辅酶A等药品配伍时,pH值无明显变化;与注射用炎琥宁配伍时,pH值在0 h升高1.4,但在4 h内保持稳定。见表3。

表3 喜炎平注射液与4种药品配伍后的pH值变化情况

3.3 不溶性微粒

3.3.1 溶媒配伍 喜炎平注射液与氯化钠注射液及不同浓度葡萄糖注射液配伍。在与5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液以2~20 ml∶250 ml浓度配伍后4 h内不溶性微粒均符合规定,以较高浓度30 ml∶250 ml比例配伍后4 h内不溶性微粒超出《中华人民共和国药典》的规定限度(每l ml中含10 µm及以上的微粒数不得过25粒,含25 µm及以上的微粒数不得过 3粒)。见表4。

表4 喜炎平注射液与不同溶媒配伍后的不溶性微粒变化情况

3.3.2 药品配伍 喜炎平注射液与5%葡萄糖注射液配伍后为参比,分别与注射用五水头孢唑林钠、注射用炎琥宁药品配伍时,不溶性微粒亦符合药典规定;但分别与盐酸氨溴索氯化钠注射液、注射用辅酶A配伍后4 h内的不溶性微粒均出现超出中华人民共和国药典规定限度。见表5。

表5 喜炎平注射液与4种药品配伍后的不溶性微粒变化情况

3.4 含量

3.4.1 溶媒配伍 喜炎平注射液与氯化钠注射液及不同浓度葡萄糖注射液配伍后4 h内,主成分含量折算成喜炎平注射液原液进行计算,均无明显变化,见表6。

表6 喜炎平注射液与不同溶媒配伍后的含量变化情况(mg/ml)

3.4.2 药品配伍 以喜炎平注射液与5%葡萄糖注射液配伍后为参比,喜炎平注射液分别与盐酸氨溴索氯化钠注射液、注射用五水头孢唑林钠配伍后,主成分的含量无明显变化;喜炎平注射液与注射用炎琥宁、注射用辅酶A配伍时,主成分含量在0 h均下降约8%,见表7。

表7 喜炎平注射液与4种药品配伍后的含量变化情况(mg/ml)

4 讨论

喜炎平注射液与溶媒5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液以2~20 ml∶250 ml浓度配伍后4 h内,性状、pH值、不溶性微粒、主成分含量均符合规定,可配伍使用;当喜炎平注射液30 ml∶250 ml比例配伍后4 h内不溶性微粒超出《中华人民共和国药典》的规定限度,故喜炎平注射液与250 ml的5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液配伍时用量应不大于20 ml,应防止高比例配伍,这与杨小玲等[15]研究结果相似。

喜炎平注射液与4种常用联合用药盐酸氨溴索氯化钠注射液、注射用五水头孢唑林钠、注射用辅酶A、注射用炎琥宁药物配伍的结果显示,与注射用炎琥宁配伍时,pH值在0 h明显升高但在4 h内保持稳定;分别与盐酸氨溴索氯化钠注射液、注射用辅酶A配伍后4 h内的不溶性微粒均出现超出中华人民共和国药典规定限度;分别与注射用炎琥宁、注射用辅酶A配伍时,主成分含量均有下降约8%。可见上述4种常用联合用药,只有注射用五水头孢唑林钠的配伍稳定性相对较好,其他3种不宜在配伍时混合使用。

在药品说明书中通常会明确合适的配伍溶媒,而关于联合用药的信息较少,鉴于中药注射剂常有多种成分,而包括化学药注射剂在内的溶液稳定性容易受pH变化、药物相互作用等因素的影响,本研究采用可量化的关键质量指标,评价了药物配伍后的质量影响,提示不同注射剂药物之间应避免混合,对提高药品临床使用的安全性、有效性具有指导意义。但鉴于所用评价分析方法只能测定主成分含量,缺少对其他小含量成分的测定,未能进行整体评价;待后续分离、标定其他色谱峰的对照品,可再进一步深入研究更多成分的含量变化情况。

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