孤立性血小板增多为首发表现的慢性粒细胞白血病临床特点及实验室检查结果研究

王海洋，鲍金凤，袁玖莲

（1.徐州医科大学附属医院，江苏 徐州 221006；2.徐州医科大学医学技术学院，江苏 徐州 221004）

0 引言

CML是一种起源于造血干细胞克隆性疾病，主要累及粒细胞系统，表现为持续、进行性外周血白细胞数量增加，分类以不同阶段的幼稚粒细胞为主，嗜酸、嗜碱粒细胞多见，突出特征是脾脏肿大[1]。CML与ET同属于骨髓增殖性肿瘤（MPN）[2]，孤立性血小板增多为首发表现的CML临床症状不典型，易于ET相混淆[3]。本文回顾性分析8例以血小板增多为首发表现的CML临床特点、实验室检查，并复习相关文献资料进一步提高对此类疾病的认识。

1 病例与方法

1.1 病例资料

从2016～2020年在徐州医科大学附属医院经BCRABL1融合基因确诊的335例CML中通过血常规筛选出以孤立性血小板增多为首发表现的CML8例，作为观察组，其余327例作为对照组，探讨其临床特点与实验室检查结果。

1.2 外周血及骨髓形态学

采用瑞吉氏染色；NAP积分采用偶氮偶联法（Kaplow法），染色后中性粒细胞胞质内出现红色物质为阳性反应，根据100个中性粒细胞阳性反应强弱计算阳性率及积分。

1.3 染色体核型分析及融合基因检测

采用直接法培养制备骨髓染色体标本，通过R显带分析20个中期细胞，描述依据（人类细胞遗传学国际命名体系ISCN2013）。融合基因采用RT-PCR检测及免疫荧光技术FISH检测。

1.4 统计学处理应用

采用SPSS 25.0统计学软件进行统计分析，符合正态分布的定量资料，两组间比较采用t检验，非正态分布的定量资料采用Mann-Whitney U检验，率的比较采用卡方检验，以P<0.05为差异有统计学意义

2 病例临床特点及实验室检查结果

观察组：女性7人、男性1人，平均年龄56（35～76）岁，平 均WBC 11.7（8.9～15.8）×109/L，平 均PLT 1286（711～2112）×109/L。1例外周血可见少量中、晚幼稚粒细胞。嗜酸粒细胞比例均在正常范围，6例嗜碱粒细胞比例高于正常范围。骨髓形态学首诊均考虑ET。NAP积分均较低。7例患者可检测到Ph染色体，8例患者通过RT-PCR检测均可以发现BCL-ABL1 P210阳性。而JAK2V617F、MPL、CALR、MPN三基因检测均为阴性（表1）。对照组：女性151人，男性176人，平均年龄43（3～80）岁，平均WBC 56.7（21.2～458.6）×109，平均PLT 287（56～526）×109。脾脏肿大276例，327例患者外周血均易见幼稚粒细胞；嗜酸、嗜碱粒细胞比例增高；NAP积分较低，BCR-ABL1融合基因阳性。其中1例患者同时检测到JAK2V617F突变，两组患者对比数据见表2。

表1 观察组临床特点及实验室检查结果

表2 观察组与对照组临床特点与实验室检查结果比较（n）

3 讨论

CML、ET同属于MPN，为一组骨髓造血干细胞慢性克隆性疾病，以分化相对成熟的髓系细胞单系或多系持续过度增殖为主要特征。典型CML患者可见于各个年龄组，以20～50岁多见[4]。外周血白细胞计数明显增多，幼稚粒细胞及嗜酸、嗜碱多见，NAP积分明显降低[5]，骨髓增生明显或极度活跃，以中幼及以下阶段粒细胞增生为主，易见小巨核细胞，可急变为不同类型急性白血病，中位生存期仅为3～4年。95%以上患者白血病细胞中可查见Ph染色体和分子标志BCR-ABL1融合基因。典型ET患者多见于50～60岁中老年人，有血栓或出血倾向，表现为显著外周血血小板持续增多（≥450×109/L），NAP积分升高；骨髓增生活跃，可见形态各异的成熟巨核细胞；临床为惰性进展过程，朝急性白血病转化风险低，中位生存期一般超过20年；50%患者可检测到JAK2V617F、MPL、CALR基因突变[6]。CML和ET在疾病初期临床和实验室检查可有些重叠，表现为血小板数增高，既往以孤立性血小板增多而BCR-ABL1阳性病例已有较多零散报道[7-10]，认识也不相同。部分观点认为此类患者容易出现血栓及出血倾向，临床表现及疾病过程更接近ET[11]，而另一类观点认为此类疾病系慢性粒细胞白血病的一种特殊类型[12]，所以在广泛采用WHO分类法之前，这些病例的诊断颇具争议。而2001年WHO造血组织和淋巴组织肿瘤的病理学和遗传学分类[13]明确规定：Ph染色体和BCR-ABL1融合基因作为CML诊断标准，而诊断ET、PV、PMF则必须无Ph染色体或BCR-ABL1阴性。因此本研究中此类疾病必须诊断为CML。对照组有1例患者同时检测到JAK2V617F与BCR-ABL1同时突变，依然也要诊断为CML。

本研究中8名患者4例因单位体检，2例因上呼吸道感染，2例（病例1、病例3）因头晕、头痛栓塞症状入院检查发现血小板明显增高，1例上呼吸道感染患者外周血出现少量幼稚粒细胞。8例患者骨髓形态学检查均示：骨髓增生活跃，粒系、红系比例及形态未示明显异常，巨核细胞数目增加，形态各异。临床特点及骨髓形态学检查均符合ET诊断。同时也对JAK2V617F、MPL、CALR三基因进行了检测，尽管三基因检测均为阴性，但只有50%左右的ET患者可检测到三基因突变，因此基因阴性并不能排除ET的诊断，但是ET患者NAP积分增高，本研究中NAP积分明显降低对ET的诊断提出了疑议，于是又筛查了Ph染色体和BCR-ABL1融合基因。结果8例患者全部检测到BCR-ABL1融合基因。所以本研究中所有病例均修正诊断为CML。患者以血小板单采去除术及羟基脲控制血小板，酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼治疗CML，病例2病程最长已有4年，目前控制良好，未见加速或者急变，所有病例已达血象及分子学缓解。

关于孤立性血小板增多的CML临床特点及实验室检查综合本研究及文献资料[14-15]可以发现以下特点：①老年女性多见；②一般无肝、脾肿大；③血小板明显增高；④白细胞正常或轻度升高，外周血多不见幼稚粒细胞，嗜酸粒细胞常不增多；⑤NAP积分较低；⑥骨髓象特点与典型ET类似。尽管ET和孤立性血小板增高的CML都表现为血小板显著增高，但两者的治疗和预后却大不相同，因此明确的诊断和针对性的治疗尤为关键。对于外周血除外继发因素血小板明显增多的患者要常规开展JAK2V617F、MPL、CALR基因和NAP积分检测。一旦发现NAP积分减低，则必须进行染色体核型分析对Ph染色体筛查及BCR-ABL1融合基因检测，以防止CML漏诊、误诊。