产后抑郁症病人静息态镜像体素等位功能连接改变的研究

左斌 杨香琴 刘历 朱灵梅

产后抑郁症（postpartum depression, PPD）在产褥期发病，临床特征主要包括抑郁、悲伤、哭泣、内疚、失眠、烦躁，严重者甚至会有自杀、杀人倾向。PPD 的发病率可高达10%~15%，且约有50%的PPD 病人未得到诊断[1]。PPD 可能会对产妇和婴儿有很多严重影响，但其潜在的神经机制仍不清楚。有文献[2]报道产后抑郁症PPD 病人的背外侧前额叶、前扣带回、杏仁核、海马等多个脑区活动减低，皮质-皮质和皮质边缘连接性减低；PPD 病人的扩散张量成像上可见丘脑和胼胝体受损，且与爱丁堡产后抑郁量表（Edinburgh Postpartum Depression Scale,EPDS）评分呈负相关，其中胼胝体是连接双侧大脑半球的关键区域。也有研究[3-5]报道，镜像体素等位功能连接（voxel-mirrored homotopic connectivity,VMHC）技术可用于分析大脑双侧半球间的镜像体素功能连接情况，其可广泛用于多种精神、神经疾病的研究。本研究首次尝试使用VMHC 技术研究PPD 病人在静息态下的大脑半球间功能连接的改变，并分析其与临床症状可能存在的关联性，旨在为PPD 可能的发病机制提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 前瞻性纳入2019 年1—8 月在重庆市渝北区人民医院产科生产并患有PPD 的病人35 例。同期，纳入40 名健康产妇作为对照组。2 组均在影像采集前1 h 完成EPDS 评定。PPD 病人纳入标准：①年龄21~38 岁；②分娩后4 周内出现PPD 症状，且未接受规范治疗；③PPD 经由2 名神经内科副主任医师根据第五版精神疾病诊断与统计手册 (The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,5th Edition,DSM-V)、第三版中国精神疾病分类与诊断标准确诊；④EPDS 评分≥13。对照组纳入标准：①21~38 岁；②产后4 周内；③EPSDS 评分<3。2 组排除标准：①合并神经系统疾病、心血管病、代谢疾病、头部外伤、意识丧失病史或精神疾病史；②药物滥用或依赖；③MRI 检查禁忌证及常规MRI 检查发现器质异常者。采用汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression rating scale，HAMD）评估所有受试对象。本研究经医院伦理委员会批准，所有受试者均签署知情同意书。

1.2 数据采集 采用Philips Achieva 3.0 T MR 设备，8 通道头线圈。扫描范围颅顶至颅底。高分辨T1WI 参数：TR/TE 8.2 ms/3.2 ms，翻转角 12°，FOV 240 mm×240 mm，层厚 1 mm，层间距 0，层数 115。血氧水平依赖（BOLD）序列：TR/TE 2 000 ms/40 ms，翻转角 90°，空间分辨率 64 mm×64 mm，FOV 240 mm×240 mm，体素 3.75 mm×3.75 mm×4.0 mm，层间距 0，层数32 层，扫描帧数200。

1.3 图像处理 使用基于SPM8 的静息态功能MRI 数据处理助手（Data Processing Assistant for Resting-State fMRI,DPARSF）和REST 数据处理助手进行功能图像预处理。该过程包括:时间校正，头动校正，空间标准化，灰质、白质、脑脊液分割，空间平滑，去线性漂移，滤波（0.01～0.08 Hz）处理，去除包括6 个头部运动参数、全局平均值、白质和脑脊液等协变量。使用REST 软件计算体素水平的VMHC值，即每个体素校正后的时间序列与对侧大脑半球镜像对称的体素的时间序列之间的Pearson 相关系数（Fisher Z 变换），生成 VMHC 图。

1.4 统计学方法 采用SPSS18.0 软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料用均数±标准差（）表示，2 组间比较采用独立样本t 检验。非正态分布的计量资料以中位数和四分位数[M（P25，P75）]表示，2组间比较采用Mann-Whitney U 检验。计数资料用例（%）表示，2 组间比较采用 χ2检验。在 REST 软件中采用独立样本t 检验分析2 组间全脑体素水平VMHC 差异，采用FDR 进行多重比较校正。对差异脑区的VMHC 值与年龄、病程、EPDS 评分等行Pearson 相关性分析。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PPD 组和对照组间临床资料比较 35 例PPD病人病程为 11~28 d，平均（20.34±4.81）d。2 组间临床资料比较差异均无统计学意义（均P>0.05）。PPD组的HAMD 评分、EPDS 评分均高于健康对照组（均P<0.05），见表 1。

表1 2 组间临床资料比较

2.2 2 组间VMHC 值比较 健康对照组的全脑VMHC 值为 0.57±0.07，PPD 病人的全脑 VMHC 值为0.56±0.08，2 组间全脑VMHC 值差异无统计学意义（t=0.572，P=0.284）；但 PPD 组双侧背内侧前额叶（X，Y，Z＝±3，34，50，105 个体素）、背侧前扣带回（X，Y，Z＝±7，35，32，121 个体素）、眶额叶（X，Y，Z＝±3，31，-23，95 个体素）的 VMHC 值均低于对照组（见图 1，表2）。与健康对照组相比，病人组无脑区VMHC升高。

图1 PPD 组与健康对照组VMHC 图分析。蓝色区域表示PPD 组背内侧前额叶、背侧前扣带回、眶额叶皮质的VMHC值均低于健康对照组（FDR 校正）。蓝色条带表示t 值。

表2 2 组间VMHC 差异脑区

2.3 PPD 病人VMHC 值与EPDS 评分的相关性分析 PPD 病人的背内侧前额叶VMHC 值与EPDS 评分呈负相关（r＝－0.403，P＝0.016）（图 2）。3 个脑区的VMHC 数值与年龄（r=-0.125、-0.116、-0.152）、病程（r=-0.004、-0.013、-0.003）均无相关性（均 P>0.05），背侧前扣带回、眶额叶的VMHC 值与EPDS 评分（r=-0.108、-0.087）均无相关性（均 P>0.05）。

图2 PPD 病人组VMHC 与EPDS 评分相关分析图。PPD病人组背内侧前额叶VMHC 值与EPDS 值呈负相关关系（r=-0.403，P=0.016）。

3 讨论

目前关于PPD 发病机制与双侧大脑半球间的功能连接的关联情况尚不清楚。有研究[6]显示双侧半球间的功能连接反映了双侧半球间功能活动的同步性和信息交换、整合情况，是能够反映大脑内在结构和功能的最有力的特征之一。双侧大脑半球的VMHC 作为大脑最重要的功能性特征，可用于探索双侧半球的功能连接情况[3]。目前与PPD 相关的双侧半球间功能连接研究很少, 尚不能确定其在PPD 神经机制中的作用。本研究尝试采用静息态VMHC 技术探究PPD 的病理机制。

本研究发现PPD 病人背内侧前额叶、前扣带回、眶额叶皮质的VMHC 值较正常对照显著降低，且PPD 病人的背内侧前额叶VMHC 平均值与EPDS 评分呈负相关，表明PPD 病人双侧背内侧前额叶、前扣带回、眶额叶皮质之间功能连接异常，其中背内侧前额叶可能在PPD 的病理机制中发挥关键作用。

背内侧前额叶参与整合内外部信息、情绪整合和情景记忆提取，与情绪反应的自愿、自动控制和重新评估有关[7]。本研究发现PPD 病人背内侧前额叶的VMHC 低于对照组，表明双侧背内侧前额叶之间功能连接受损，同步活动异常、交流减弱、协同失衡。一项任务态的研究[8]结果表明，PPD 病人的背内侧前额叶对负性面孔的反应活性降低，而且与对婴儿敌意的增加有关。PPD 病人背内侧前额叶活动减弱可能表现为意识减退和对情绪刺激的反应减弱。此外，PPD 病人背内侧前额叶-杏仁核功能连接减低，提示前额叶皮质-边缘系统环路异常，无法进行充分的情绪评估和情绪调节。进一步分析发现，PPD病人背内侧前额叶平均VMHC 值与EPDS 评分呈负相关，我们推测可能是背外侧前额叶活动减弱、皮质-边缘环路受损、双侧背外侧前额叶间功能连接受损，三者共同作用导致病人对刺激的敏感性减弱，额叶皮质无法有效评估刺激、控制情绪，尤其是对负面情绪的抑制作用减弱，且双侧大脑半球间协同、代偿功能异常，从而导致抑郁症状。

背侧前扣带回在情绪输入到思考后反应选择的关键环节中起着重要作用，并与情绪判断和移情有关[9-11]；而前扣带回可调节监控冲突，并传递信号到额叶高级皮质。在本研究中，PPD 病人较正常产妇的背侧前扣带回VMHC 值减低，且PPD 病人前额叶功能异常导致对负性情绪的抑制功能减弱，对前扣带回功能的抑制减弱，从而加重抑郁程度。张等[12]采用独立成分分析法发现了重度抑郁症病人双侧前扣带回激活异常。另外一项PET 研究[13]显示，PPD病人前扣带回5-羟色胺（5HT1A）受体结合减少，前扣带回的突触后5HT1A 受体可调节情绪相关神经回路，5HT1A 受体结合减少使得PPD 相关的焦虑、抑郁调节能力减弱。因此，5HT1A 受体的减少可能会抑制精神健康所必需的中枢神经系统保护机制。研究[14-15]显示PPD 病人的背侧前扣带回静息态活动减弱，当其看到自己的婴儿哭喊和苦恼面孔时也表现该部位的活动减弱。本研究的发现为双侧背侧前扣带回之间的同步活动异常提供了有力证据。

眶额叶皮质参与情绪抑制的调节和情绪影响的决策，还能够调节防御性、情绪性和奖赏导向性的行为和内脏反应。本研究发现PPD 病人眶额叶皮质的VMHC 值降低，表明PPD 病人双侧眶额叶之间功能连接减弱，大脑半球间同步活动受损。有研究[16-17]发现，PPD 和抑郁症病人的眶额叶活动减弱与抑郁严重程度成反比。与背侧前额叶的改变类似，眶额叶活动减弱会出现在对自己婴儿哭声和苦恼面孔的反应中[15]。与健康对照组相比，产后抑郁病人眶额叶皮质的5-HT1A 受体结合量降低[13]。结合以往发现的眶额叶功能异常，我们的发现可能是对PPD 病人决策易受不利影响的更进一步解释。

本研究尚存在以下不足：①样本量相对较小，这可能会限制研究结果的可信度和可重复性；②虽然静息态镜像等位功能连接技术已经在多种疾病中广泛采用，但由于大脑不是完全对称的，镜像等位功能连接技术存在一定程度的技术限度，可能会影响研究结果；③VMHC 分析的结果双侧半球是一样的，这也限制了其解释能力；④本研究是基于体素水平的分析，而采用基于节点的VMHC 分析可进一步探讨关键脑区的功能活动异常及可能的致病机制。

综上所述，经过分析PPD 病人静息态BOLD 数据，发现PPD 病人双侧背内侧前额叶、背侧前扣带回和眶额叶的VMHC 减低，且PPD 组背内侧前额叶的VMHC 与EPDS 评分呈负相关，PPD 病人多个脑区的双侧大脑半球间存在同步活动、协同作用的异常，本研究为双侧大脑半球之间的功能连接异常参与PPD 的神经基础提供了新的证据。