功能MRI 在评价对比剂诱导急性肾损伤中的研究进展

代洪妍 向述天 邵举薇 赵纯

对比剂诱导急性肾损伤（contrast-induced acute kidney injury,CI-AKI） 是指病人在注射碘对比剂（contrast medium，CM）后48~72 h 发生的急性肾功能损伤，同时伴有血清肌酐（serum creatinine, SCr）浓度升高[1-2]。近年来，CI-AKI 的发病率逐年增高，已成为医源性急性肾损伤的主要原因之一[2]。对比剂相关的急性肾功能衰竭被认为是应用碘对比剂最严重的并发症之一，但其发生、发展是可预防的，因此对CI-AKI 早期诊断并评估其严重程度尤为重要。临床上，SCr 是诊断CI-AKI 的指标，但在SCr 升高之前，已经发生了对比剂诱导的一系列肾脏病理、生理改变，因此SCr 不适合早期评价CI-AKI。功能 MRI (functional magnetic resonance imaging，fMRI)技术，如扩散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）、体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion，IVIM）成像、扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）、扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）、血氧水平依赖（blood oxygenation-level dependent，BOLD）成像、动脉自旋标记（arterial spin labeling，ASL）成像等不仅可观察组织器官的解剖结构，还可以对肾脏病生理变化和组织代谢情况进行评估。本文对fMRI 在评价CI-AKI 中的研究进展进行综述。

1 CI-AKI 的发病机制

CI-AKI 的发病机制尚不完全明确，目前认为可能是多种机制共同作用所致，包括局部缺氧、直接的细胞毒性作用、影响肾血流动力学的自身和旁分泌因素以及肾小管压力的改变等。主要机制可能是局部缺氧，由于髓袢升支粗段中的盐分再吸收，对氧气的需求高，因此外髓层更容易发生缺氧，而对比剂可造成一过性的血管舒张，继而迅速出现血管持续痉挛、收缩，引起肾血流量持续下降致血流分布从肾髓质向皮质分流，使得原本低血供的肾髓质进一步缺血，从而发生缺血缺氧性损伤。对比剂的直接肾毒性也是其重要机制之一，对比剂可造成肾小管损伤，阻碍水分子的重吸收，从而使小管液高度浓缩，导致肾小管上皮细胞的损伤、功能丧失及凋亡[3-4]。同时，血管收缩因子（如腺苷、血管升压素、血管紧张素等）的释放增加，黄嘌呤氧化酶被激活分解腺苷，产生细胞内活性氧（reactive oxygen species，ROS），破坏生物膜的完整性，进而细胞坏死、凋落，与残余小管上皮细胞分泌Tamm-Horsfall蛋白结合，加重阻塞肾小管，ROS 可激活氧化应激发生，而对比剂可抑制抗过氧化氢酶和超氧化物歧化酶的活性，导致缺血缺氧性损伤进一步加重[5]。以上机制可能协同运作，使得肾脏细胞发生进行性坏死、凋亡，最终损害肾功能。

2 fMRI 对 CI-AKI 的评估价值

2.1 DWI DWI 可以反映组织中水分子扩散运动，是常规腹部影像诊断的基本序列之一。DWI 可测量表观扩散系数（ADC），ADC 值越低表明组织扩散越受限。ADC 值的变化与肾脏的含水量、水分子转运及血流灌注相关，由于肾脏解剖及生理的独特性，其ADC 值远高于其他腹部实性器官，且皮质的ADC 值高于髓质。Wu 等[6]使用DWI 评估不同渗透压碘对比剂对肾内水扩散的影响，结果表明不同渗透压下肾脏髓质的ADC 值均较正常时降低，证实了DWI 可以评价对比剂所致肾功能不全。尽管ADC 值能在一定程度上评价肾脏损害时的功能改变，但由于其易受血流灌注、扩散程度及方向等的影响，并不能准确地反映水分子扩散情况，因此探测肾脏损伤的敏感性仍不足[7]。

2.2 IVIM-DWI IVIM-DWI 通过对多 b 值 DWI进行双指数拟合来估算组织微毛细血管灌注，可同时获取真实扩散和假性扩散（组织内的灌注）的信息，参数包括代表细胞内、外单纯水分子扩散的纯扩散系数（D）、微循环扩散系数（D*），反映体内微循环灌注效应占总扩散效应比值的灌注分数（f）等，f×D* 代表灌注率[8]。

Sukowska 等[9]使用IVIM-DWI 无创性评估慢性肾脏疾病（chronic kidney disease，CKD）的病理变化，结果显示 ADC 值、D 值与估计肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）均呈正相关，D 值与肾脏损伤的病理表达之间存在更显著的相关性，证实了D 值能够更敏感地检测肾功能损害。Feng 等[10]研究发现糖尿病肾病病人肾脏的D 值显著低于正常对照组，并且与尿蛋白/肌酐的值呈负相关，表明了IVIM-DWI 可敏锐地观察到糖尿病肾病肾脏的组织学改变。以上研究均已证实IVIM-DWI可以用于评价弥漫性肾损伤。在CI-AKI 方面，Liang等[11]应用IVIM-DWI 在不同时间点对CI-AKI 模型的SD 大鼠进行观察，结果显示D、D*和f 值的变化要远早于SCr 的变化，表明了IVIM-DWI 参数是肾脏微结构改变的敏感指标。Wang 等[12]使用IVIMDWI 在不同时间点对兔CI-AKI 模型进行观察，其组织学评分与ADC、D 及f 值有很好的相关性。综上，IVIM-DWI 可用于评价弥漫性肾脏损伤，也有利于进一步探究CI-AKI 及糖尿病肾病等其他的发生机制，以及疾病分级和分期。

2.3 DTI DTI 是由DWI 技术发展而来，不仅能反映组织内的水分子扩散幅度，还可以显示水分子的运动方向，其重要参数为各向异性分数（fractional anisotropy，FA），取值范围为 0～1，可反映扩散中各向异性的程度，与水分子扩散受限程度呈负相关。肾脏解剖结构特点与生理学特征决定了其明显的各向异性扩散，在肾髓质中尤其明显，正常肾脏的髓质FA 值高于皮质[13]。

DTI 可用于检测慢性肾病的病理及肾功能进展。当肾脏受到损伤时，髓质FA 值的变化与eGFR有明确的相关性，与肾小球硬化的严重程度也有一定相关性[14]。Kaimori 等[15]在糖尿病肾病大鼠模型中，证实了FA 值与肾小球硬化、间质纤维化和肾小管损害呈负相关。Wang 等[16]建立CI-AKI 大鼠模型，采用DTI 评价不同黏滞度的对比剂对肾脏组织水分子扩散的影响，结果表明肾脏皮质、髓质中的FA 值与相应的严重程度总得分呈负相关。由此可见，DTI 能够揭示慢性肾损伤复杂的病理变化，未来可作为监测肾功能变化的有力工具，但DTI 能否敏锐地检测到短期内急性病变的局部病理改变，仍待进一步研究。

2.4 DKI DKI 可以量化水扩散的非高斯扩散行为，能更准确地描述水分子在生物组织中的运动和分布，从而更好地反映人体内微环境的变化。常用的 DKI 参数为平均峰度（mean kurtosis，MK）、平均扩散率（mean diffusion，MD）。生物组织的微观结构越复杂，水分子运动阻碍越显著，MK 值越大。MD 能够反映单纯水分子的扩散程度[17]。

DKI 是一种对肾脏微观结构变化敏感的方法。Pentang 等[18]研究发现肾皮质的MK 值高于髓质，说明肾髓质结构更复杂，其内肾小管和集合管的排列特征使得水分子运动具有明显方向性，更偏离高斯分布，证实了DKI 可用于反映肾脏微观结构。但是，Huang 等[7]对健康志愿者行DKI 扫描结果显示，肾髓质的MK 值高于皮质。其与上述结论相反，可能与设备型号、b 值选择及成像方向等不同有关。Liu等[19]研究发现DKI 模型可以用于检测IgA 肾病病人的肾纤维化程度，并与eGFR 密切相关，MK 值随着肾功能恶化和肾纤维化的进展而增加。Zhou 等[17]证实了DKI 可用于早期糖尿病肾病的无创检测，且MK 值比MD 值更敏感。

DKI 具有预测肾功能受损的能力，因此可以用于评估CI-AKI。安等[20]将3.0 T DKI 应用于CI-AKI猪模型，与正常猪肾脏相比，注射碘对比剂后肾脏皮、髓质MK 值均显著降低，髓质MD 值的变化与之相反，提示注射碘对比剂后肾脏的微观结构受损，且髓质的受损更严重，水分子运动受限加剧。由此可见，DKI 可根据肾脏损伤后水分子的扩散特点及微观结构的复杂程度来进行无创性综合评价，能敏感地反映肾脏组织的病理改变，定量评估疾病严重程度，对于CI-AKI 的早期诊断及病情监测具有重要意义。但是，目前DKI 的扫描方式尚未完善、统一，仍需进一步研究来证实其可重复性及准确性，并探究最佳b 值的设定。

2.5 ASL ASL 是一种无创性灌注成像技术，无需外源性对比剂即可标记血液中的水分子，通过施加反转脉冲得到血液流入时的标记影像与未标记影像，2 组影像的减影所得的信号强度差值就是组织的血流灌注的绝对值[21]。ASL 技术可以定量评估肾脏局部区域的血流灌注水平，计算肾血流量（renal blood flow，RBF），其信号强度与灌注强度成正比[22]。肾脏是富血供器官，且皮、髓质间存在显著的灌注差异，研究[23]表明ASL 对肾脏血流灌注水平的测量具有很好的可重复性，可以敏感地反映肾脏血流动力学变化。Cai 等[24]发现CKD 病人肾脏皮质的RBF水平低于健康对照组，且与eGFR 呈正相关，证实了ASL 对评价CKD 的发生、发展有一定的价值。

Zhang 等[25]将ASL 应用于正常兔模型，于注射对比剂后 1、24、48、72 h 时进行扫描并分析相应RBF 值，与皮质RBF 相比，髓质RBF 值减少更多，这意味着肾髓质更易受对比剂所致相关缺血缺氧的影响。Chen 等[26]同样使用 ASL 测量 CI-AKI 大鼠的肾血流动力学发现，皮质和外髓质的RBF 值显著降低，尤其是外髓质。因此，ASL 作为一种无创性的技术手段，定量评价肾脏灌注的可信度较高、可重复性较好，对了解CI-AKI 的发病机制及早期诊断具有确切价值，可能为今后临床进展及预后的判断提供重要依据。

2.6 BOLD BOLD 成像对组织氧合的变化非常敏感，由于氧合血红蛋白（反磁性）与脱氧血红蛋白（顺磁性）磁性特征的差异，因此区域组织内磁场的不均匀，导致质子的自旋去相位，使横向磁化T2*缩短。BOLD 将顺磁性脱氧血红蛋白作为内源性对比剂，其参数是表观自旋-自旋弛豫率（apparent relaxation rate，R2*），R2*=1/T2*，与静脉血中的脱氧血红蛋白浓度相关，可对其进行定量评估。相关研究已经证实R2*的值与组织氧含量成反比[27]，即R2*的增加意味着组织内氧合血红蛋白含量的减少，因此BOLD 可对组织有氧代谢进行无创性评价。Wu等[27]研究发现肾皮质的R2*值低于髓质，提示肾皮质的氧合血红蛋白含量高于髓质，这与正常肾脏组织学特征相一致。Pohlmann 等[28]在不同时间点对缺血再灌注大鼠肾损伤模型进行观察，证实BOLD 在评价急性肾缺血、缺氧有很大的优势。Wang 等[29]证实BOLD 可用于无创评价糖尿病大鼠肾缺氧和早期糖尿病肾损伤，并能比尿微量白蛋白更早、更敏感地检测到肾脏组织损伤。

Zhang 等[25]在正常兔模型注射对比剂后1、24、48、72 h 使用BOLD 测定肾脏的R2*值，给药后1 h肾脏外髓质的内层的R2*显著增加，于24 h 时仍高于基线，于48~72 h 内逐渐恢复至基线，因此认为外髓质的内层对碘对比剂的敏感性更高，更易损伤。安等[20]将BOLD 应用于CI-AKI 猪模型，与正常猪肾脏（即基线时）相比，注射对比剂后肾脏髓质的R2*值显著升高，提示氧含量降低；而皮质R2*值的变化与之相反，这可能与肾皮质的窃血作用有关，导致肾内血流再分布。以上结果表明，R2*的增加可能是肾损伤的早期标志物。由于BOLD 可能会受到血流灌注、血容量等因素的影响，因此在肾脏的应用仍受到限制；但BOLD 可以无创地测定肾脏氧合情况，因此在今后的研究中可以进一步挖掘其在评估、诊断CI-AKI 方面的价值。

3 展望

随着医学的飞速发展，越来越多的影像技术用于肾脏的研究。其中，fMRI 已成为当前的研究热点，较传统影像具有非常大的优势，可拓展出多种无创性、可重复性的监测肾脏功能的成像技术，能全面、精细地显示微观结构，分析肾脏微结构、血流灌注、氧合水平等的变化，因此对定量诊断、分析CI-AKI具有一定的应用价值。但是，目前fMRI 在CI-AKI的应用研究中尚存在一些问题，如扫描参数、标准化扫描流程尚不统一，部分研究的数据重复性无法验证，因此需要更大的队列研究来探索最佳的扫描条件，最终为CI-AKI 的早期诊断及预后提供可靠依据。