自身免疫性脑炎的MRI 研究进展

邸雅琴 张权*

自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AE）是一组由抗神经元自身抗体导致的炎性脑病，可引起包括精神行为异常、认知障碍、近事记忆力下降、癫 发作等一系列临床症状。疾病的炎性过程不仅可以发生在脑边缘系统，引起边缘性脑炎（limbic encephalitis，LE），还可影响基底节等多个脑区，统称为AE。根据是否与肿瘤相关，可分为副肿瘤性和非副肿瘤性AE。从免疫学角度，引起AE 的自身抗体可能针对2 种不同类型的抗原：①细胞内或典型的副肿瘤性抗原，包括Hu、Ma2、谷氨酸脱羧酶（glutamate decarboxylase, GAD）、CV2/CRMP5 等；②细胞膜表面抗原，包括富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1（leucine-rich glioma inactivated 1,LGI-1）、n-甲基-d-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR）、电压门控钾通道（voltage-gated potassium channel，VGKC）受体、多巴胺 2 型受体（dopamine 2 receptor, D2R）、γ 氨 基 丁 酸 A 型 受 体（GABAA receptor）及 γ 氨基丁酸 B 型受体（GABAB receptor）等。

目前对AE 的诊断主要依赖于临床症状、神经影像学检查、脑脊液中自身抗体的检测及病人对免疫治疗的反应等。由于自身抗体的多样性，AE 的临床及神经影像学表现也相对复杂。本文综述AE 的常规MRI 及高级MRI 研究进展。

1 AE 的常规 MRI 表现

目前，常规MRI 检查是诊断AE 的重要辅助手段之一。常见检查序列包括T1WI、T2WI、T2加权液体衰减反转恢复（T2-FLAIR）、扩散加权成像（DWI）、增强MRI 及磁共振波谱成像（MRS）等。虽然部分AE 病人常规MRI 无异常表现，但并不能排除AE的诊断。常规MRI 检查中病变部位及常见序列的信号异常对于AE 诊断及不同亚型的鉴别有一定价值。

1.1 病变部位 大多数AE 病人可表现为单侧或双侧颞叶内侧面（包括海马）受累，其中40%的病人有边缘叶皮质和皮质下异常改变[1]。由于引起AE 的自身抗体种类较多，不同类型抗体相关AE 的病变分布特点也可不同。抗NMDAR 脑炎是目前发病率最高的AE，其病灶分布范围较广，缺乏特异性，可见于额叶、顶叶及内侧颞叶的皮质及皮质下区，也可损害扣带回、丘脑、基底节及脑干等部位[2]。抗LGI-1 脑炎早期可累及基底节区，随病变进展，多数病人出现单侧或双侧颞叶内侧面异常[3-4]。一些发病率相对较低的AE 在病灶分布上也有一定特点，如抗Hu 抗体脑炎，除累及双侧颞叶外，还可累及小脑和脑干等部位；抗Ma 抗体脑炎更多累及脑干及丘脑；抗GABAA 抗体脑炎常出现多灶性或弥漫性皮质及皮质下受累；抗D2R 抗体脑炎常累及基底节区，故又被称为基底节脑炎；抗GAD 抗体脑炎可累及小脑[5-6]。因此，病灶的分布对于鉴别不同类型AE可能具有一定的价值。

1.2 信号特点 AE 在平扫T1WI 上呈稍低信号，T2WI 上呈高信号。T2-FLAIR 序列是检出该疾病较为敏感的序列，病灶表现为高信号。MRI 增强检查中，15%~25%的AE 病人可出现强化，如抗NMDAR脑炎常表现为软脑膜强化及病变区的皮质强化[2,7]。

DWI 对显示细胞毒性水肿较为敏感，因此对显示早期AE 病变可能更加敏感，表现为扩散受限，呈高信号[5]；但也有报道，抗NMDAR 脑炎病人较少出现DWI 异常，而出现DWI 异常的病例都伴有T2-FLAIR 高信号[7]。因此，DWI 在 AE 诊断中的价值尚需进一步研究。

MRS 在AE 中也有初步应用。在抗NMDAR 抗体脑炎病人中，右侧小脑半球及小脑扁桃体病灶部位的N-乙酰天冬氨酸（N-acetylaspartate,NAA）峰减低，NAA/肌酸（creartine, Cr）降低，胆碱（choline,Cho）峰轻度升高，Cho/Cr 升高[8]。抗 LGI-1 抗体脑炎的MRS 研究表明，急性期病人脑白质中的谷氨酰胺/谷氨酸盐显著下降[9]。Ueno 等[10]对 1 例抗 GABAA 抗体脑炎病人的MRS 研究发现，病变部位乳酸/Cr 升高，经过治疗后，病灶部位乳酸/Cr 值逐渐恢复至正常，说明疾病进展过程中可能出现神经元过度兴奋，从而导致乳酸堆积。上述研究提示MRS 可反映AE 发病过程中的脑代谢物改变，但其临床意义尚需深入研究探讨。

需要注意的是，部分AE 病人在常规MRI 上可无异常表现，如50%以上的抗NMDAR 脑炎病人常规MRI 上无明显异常[5,7]，因此MRI 表现阴性不能除外AE 的诊断。另外，部分抗LGI-1 脑炎病人在急性期常规MRI 上也可无异常表现，但在随访中几乎所有病人均出现海马萎缩和硬化[11]，说明MRI 随防对AE 的诊断有重要帮助。

此外，AE 的MRI 诊断要密切结合临床表现。如面臂肌张力障碍性发作（faciobrachial dystonic seizure，FBDS）是抗 LGI-1 脑炎的一种特征表现，病人表现为同侧的面部、上肢或下肢的肌张力障碍性发作，以单侧面部及上肢为著，伴或不伴有意识障碍，通常发生在LGI-1 抗体脑炎发作之前，有助于早期诊断[12]。

2 AE 的高级 MRI 研究

2.1 结构MRI 对AE 诊断价值 目前AE 的高级脑结构MRI 研究主要包括基于体素的形态学分析（voxel-based morphometry，VBM）、基于表面的形态学分析（surface-based morphometry，SBM）方法及扩散张量成像（diffusion tension imaging，DTI）等。

Finke 等[13]采用 VBM 方法对 24 例抗 NMDAR脑炎病人分析发现，抗NMDAR 脑炎病人全脑灰质体积没有明显异常，双侧海马总体积有减小的趋势，但没有表现出明显的组间差异；随后，Finke 等[14]又采用VBM 方法对40 例抗NMDAR 脑炎病人进一步研究发现，病人双侧海马总体积明显减小，进一步利用SBM 技术进行海马亚区分割发现，病人双侧海马部分亚区体积明显减小，并且海马亚区体积与病人记忆障碍、疾病严重程度及持续时间等显著相关，说明结构性的海马损伤及相关的记忆缺陷可能是AE 病人重要的长期后遗症。对抗LGI-1 脑炎病人的SBM 研究也发现双侧海马总体积及部分亚区体积明显减小，且与记忆表现显著相关[11]。尽管抗NMDAR 脑炎和抗LGI-1 脑炎病人海马体积均显著下降，但在抗NMDAR 脑炎病人中主要表现为海马输入及输出结构的受损，而在抗LGI-1 脑炎病人中主要累及除CA1 之外的海马亚区，提示不同抗体类型AE 的病理机制可能不同。也有研究表明AE对海马的影响是一个动态变化过程，如Wagner 等[15]利用SBM 技术对抗VGKC 脑炎病人进行研究发现，病人发病后1 年内海马体积增大，在发病1 年后的6~12 个月随访中，海马体积逐渐恢复正常，并有缩小的趋势。

除了海马以外，AE 也可引起颞叶以外脑区的微观结构损害。针对抗LGI-1 脑炎病人的SBM 研究发现，病人在没有出现基底节体积改变时，其FBDS 的持续时间与苍白球体积已呈现出显著负相关[11]。Szots 等[9]也发现抗LGI-1 脑炎病人在急性期时基底节没有异常MRI 表现，但1 年后壳核体积与认知功能呈正相关，提示在疾病发展过程中基底节的微观结构可能受到损害。另外，有研究[9,16]发现AE病人的脑干、小脑体积也会出现明显萎缩。如Iizuka等[16]对抗NMDAR 病人进行长期随访研究发现，病人可出现进行性小脑萎缩，且这种萎缩通常是不可逆的，临床预后相对较差，提示小脑萎缩预示着预后不良。

AE 也会造成脑白质微结构的损害。利用DTI研究发现，抗NMDAR 脑炎病人双侧海马平均扩散系数（mean diffusivity，MD）均显著升高，且海马微结构的受损与病人疾病严重程度及持续时间显著相关[14]。除海马外，抗NMDAR 脑炎病人全脑白质微结构也广泛受损，表现为各向异性分数（fractional anisotropy，FA）下降，伴 MD 升高，并以扣带回最为显著；且FA 的下降与疾病严重程度显著正相关[13]。对抗LGI-1 脑炎的DTI 研究也表明，病人双侧海马MD 均增加，但FA 未表现出明显的下降，说明双侧海马微结构的受损；但与抗NMDAR 脑炎病人不同，抗LGI-1 抗体脑炎病人全脑白质微结构未观察到明显异常[11]。

2.2 功能MRI 对AE 诊断价值 目前，基于功能MRI（functional MRI，fMRI） 的静息态功能连接（functional connectivity，FC）、低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF）、脑网络以及任务态fMRI 正逐渐应用于AE 的研究。

AE 病人海马FC 发生异常，可能是其记忆功能受损的一种神经机制。Finke 等[13]研究发现，抗NMDAR 脑炎病人双侧海马与前默认网络的FC 下降，且与记忆损害显著相关。另外，在针对一组以LGI-1 为主要自身抗体的边缘性脑炎的研究中发现，病人的海马与后扣带回-楔前叶之间的FC 以及海马内部的FC 均明显下降[17]。除了记忆相关脑区的FC 改变外，也有研究表明AE 病人运动相关脑区的FC 也存在异常[18-19]，如抗LGI-1 抗体脑炎病人的辅助运动区与尾状核间的FC 显著增加，但额下回与辅助运动区之间的FC 显著降低，提示病人脑内与运动调节相关的脑区存在功能异常，这可能是AE 病人出现运动功能障碍的神经机制[19]。

ALFF 可反映静息状态下的脑局部自发活动情况。一项针对17 例抗NMDAR 脑炎病人的ALFF 研究发现，与正常对照组相比，抗NMDAR 脑炎病人双侧后扣带回、左侧楔前叶、双侧小脑等区域的ALFF 下降，提示这些脑区自发神经活动减少；此外，双侧后扣带回与双侧舌回、楔叶、距状皮质、梭状回及中央后回等多个脑区的FC 显著增加，且与病人认知功能显著正相关，提示AE 病人可能会通过增加FC 来进行功能代偿，以提高认知能力[20]。

基于MRI 的脑网络方法的优点是可以从脑的整体角度进行研究，分析网络属性改变及其与临床表现之间的关系。Heine 等[21]对27 例抗LGI-1 脑炎病人进行了脑网络研究，发现抗LGI-1 脑炎病人背侧及腹侧默认网络、高级视觉网络及感觉运动网络的FC 显著增强，并与记忆表现呈正相关；与之相反，突显网络的FC 显著降低。此外，该研究还发现病人海马体积越小，腹侧默认网络中的后扣带皮质的FC 越强，提示海马结构损伤可以引起远隔脑区FC 的改变，这种现象可能是脑网络潜在的一种代偿机制。一项针对抗NMDAR 脑炎病人脑网络的研究发现，病人双侧海马与内侧颞叶网络，以及内侧颞叶网络与默认网络之间的FC 均明显下降；此外，内侧颞叶网络、感觉运动网络及视觉网络内部的FC也显著受损，且这些脑网络指标的改变与疾病严重程度显著相关[22]。Phillips 等[23]将脑功能网络和结构研究相结合，发现AE 可导致广泛的脑白质结构损伤和功能网络紊乱，而灰质结构损伤相对不明显。

目前，将任务态fMRI 应用于AE 的研究相对较少。一项针对伴FBDS 的抗LGI-1 脑炎病人的任务态fMRI 研究发现，与对照组相比，病人在进行情景编码任务时，海马的激活明显降低；且FBDS 发作的频率与海马激活降低显著相关，但与海马体积、MD等无相关性，提示急性期FBDS 发作可能以影响海马功能为主[24]。

3 小结

综上所述，AE 的常规MRI 表现只能提示诊断，但缺乏特异性。高级的结构及功能MRI 技术可发现更多的脑微观结构和功能改变，有助于理解AE 病人的认知损害的神经机制。然而，目前尚缺乏利用高级的结构及功能MRI 技术对AE 病人进行个体化的研究，这些技术在探索AE 发生和发展的神经病理机制中的价值尚需深入研究。另外，新的抗体类型逐渐被发现，如接触蛋白相关蛋白-2（contactin associated protein-like 2, CASPR2）、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑酸受体（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-iso xazolepropionic acid receptor, AMPAR）和GAD65 等，由于发病率较低，目前尚难以总结出有特征性的影像学表现。但是，随着对AE 研究的逐步深入开展，神经影像学将在AE 的诊断、指导治疗和疗效评估中发挥越来越重要的作用。