血小板—纤维蛋白凝块强度、P-选择素与急性脑梗死患者复发的相关性及其预测价值

玄洪雷，啜红斐，李珊珊，张宁宁，吴兵，郝新斌

急性脑梗死是临床常见的急危重症，患者因脑部血供障碍导致脑组织出现缺血缺氧性损伤，口角歪斜、言语及意识障碍等症状，若未得到及时有效的治疗可造成永久性脑损伤，具有较高的致死率和致残率[1]。急性脑梗死具有较高的复发率，且与首发急性脑梗死患者相比，复发后患者致死、致残风险均明显升高[2-3]，对患者的生命健康构成巨大的威胁，若能尽早筛选出复发高风险人群进行早期干预，或可有效改善患者的预后。血小板—纤维蛋白凝块强度(ADP-induced platelet-fibrin clot strength，MAADP)是血栓弹力图仪的一项检查指标，其数值对血栓再形成风险及出血风险均具有较好地评估价值，可用于辅助临床治疗缺血性心脑血管疾病时治疗方案的制定[4-5]。P-选择素是血小板激活的标志物，其在急性脑梗死患者血清中表达明显升高，且与患者的病情严重程度密切相关，相关研究还显示，P-选择素可用于预测不稳定心绞痛患者主要不良心血管事件的发生风险[6-7]。MAADP、P-选择素预测急性脑梗死患者复发的研究鲜有报道，鉴于此，本研究分析二者与急性脑梗死患者复发的相关性及其预测价值，以期为临床制定急性脑梗死复发风险预测模型提供参考，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年10月—2020年6月辽阳市中心医院神经内科收治急性脑梗死患者282例，以6个月内出现急性脑梗死复发患者纳入复发组(n=30)，未复发患者为未复发组(n=252)。复发组患者糖尿病比例、房颤史比例均高于未复发组，差异有统计学意义(P<0.05)，2组患者的性别、年龄、体质量指数、高血压比例、高血脂症比例、吸烟史比例、治疗方式、血肌酐、尿素氮、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、血小板计数等资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究经医院伦理委员会审核(审批号：201809012)，患者及家属知情同意并签署知情同意书。

表1 2组急性脑梗死患者临床资料比较

1.2 病例选择标准 (1)纳入标准：①根据中华医学会制定的相关标准进行诊断[8]，确诊首次患有急性脑梗死；急性脑梗死复发的定义为经规范治疗症状好转或痊愈的患者再次发生急性脑梗死；②均接受氯吡格雷联合阿司匹林的双重抗血小板治疗；③发病到治疗时间<8 h，有完整的临床资料及随访资料。(2)排除标准：①合并脑出血、颅内感染等脑部疾病；②合并恶性肿瘤、血液系统疾病、严重肝肾功能障碍；③对氯吡格雷或阿司匹林过敏，或治疗依从性低的患者；④近期使用过华法林等影响血小板聚集功能的药物；⑤近期出现过严重感染或接受过大型外科手术者。所有患者均根据相关指南的要求进行治疗[8]。

1.3 观察指标与方法

1.3.1 MAADP及P-选择素检测： 患者于双重抗血小板方案治疗7 d后采用血栓弹力图仪(TEG5000型，美国Hemoscope公司)检测MAADP；同时抽取患者空腹肘静脉血5 ml，离心提取血清，采用上海酶联生物科技有限公司提供试剂盒以酶联免疫吸附法检测P-选择素水平。

1.3.2 随访情况： 对患者进行6个月的随访，主要以门诊或电话形式随访，统计患者急性脑梗死复发情况。

2 结 果

2.1 急性脑梗死复发率 对282例患者进行6个月的随访，急性脑梗死患者经规范治疗症状好转或痊愈后再次发生急性脑梗死30例，复发率为10.64%。

2.2 2组MAADP及P-选择素比较 复发组MAADP及P-选择素水平均高于未复发组，差异有统计学意义(P<0.01)，见表2。

表2 2组急性脑梗死患者MAADP及P-选择素水平比较

2.3 MAADP、P-选择素对急性脑梗死患者复发的预测价值 ROC分析显示，MAADP、P-选择素及二者联合用于预测急性脑梗死患者复发的曲线下面积(AUC)分别为0.819(95%CI0.730～0.908)、0.796(95%CI0.706～0.885)、0.847(95%CI0.798～0.896)，约登指数分别为0.517、0.509、0.648， 二者联合应用预测价值高于各自单独预测，见表3、图1。

表3 MAADP、P-选择素预测急性脑梗死患者复发价值分析

注：MAADP.血小板—纤维蛋白凝块强度；ROC.受试者工作特征曲线

2.4 急性脑梗死患者复发的影响因素分析 以糖尿病、房颤史、MAADP、P-选择素为自变量，以急性脑梗死患者在6个月内的复发情况为因变量，进行多因素Logistic回归模型分析， 结果显示，有糖尿病、有房颤史及MAADP、P-选择素水平过高均是急性脑梗死患者复发的危险因素(P<0.05)，见表4。

表4 急性脑梗死患者复发的影响因素分析

3 讨 论

急性脑梗死是世界范围内的主要致死性疾病之一，近年来其发病率呈递增的趋势，给全球的健康问题带来了巨大的挑战[9]。我国一项纳入6 070例初发急性脑梗死患者的研究显示[10]，患者出院3个月的复发再入院率为8.57%，本研究结果显示，282例急性脑梗死患者6个月复发率为10.64%，从这些数据可以看出急性脑梗死具有较高的复发率。若可以在早期准确、有效地筛选出急性脑梗死复发高风险人群，将有助于进行积极的二级预防干预，这对于降低复发率、改善患者预后具有重要意义。糖尿病、房颤均会增加急性脑梗死的发病风险，本研究结果发现二者亦是急性脑梗死患者复发的危险因素。糖尿病可增加动脉粥样硬化斑块的不稳定性，且与非糖尿病患者相比，糖尿病患者血小板高反应性的发生率明显升高，这也导致患者在接受双联抗血小板治疗后再发缺血事件的风险依然较高[11]。房颤患者的血液易呈高凝状态，导致血栓形成的风险显著增加，据统计房颤患者发生急性脑梗死的风险是正常人群的5倍[12]。

血栓弹力图仪是临床常用的检测仪器，可从血小板聚集、凝血、纤溶等方面动态监测凝血情况，MAADP是其中一项检查指标，可较好地反映活化的血小板和纤维蛋白共同形成的最大血凝块强度。MAADP对出血和血栓风险均有较好的评估作用，国内外指南均指出，若MAADP<31 mm提示出血风险高，MAADP>47 mm则提示血栓风险高[13-14]。本研究结果显示，复发组MAADP高于未复发组，且MAADP过高是急性脑梗死患者复发的危险因素，这提示急性脑梗死复发者血液呈高凝状态，易促进血栓形成，进而提升疾病复发的风险。Wang等[15]对218例接受支架治疗的缺血性脑血管病患者进行了98～226 d的随访，结果发现MAADP可用于预测患者再发缺血事件的风险，最佳临界值为49.95 mm。本研究通过ROC分析发现，MAADP用于预测急性脑梗死患者复发的价值较高，且预测复发的最佳临界值为48.12 mm，该数值与相关指南中推荐的血栓形成风险预警值(MAADP>47 mm)较为接近，提示临床可通过检测MAADP评估患者复发的风险。

P-选择素是细胞黏附分子选择素家族的一员，在人体内既能以可溶性蛋白的形式存在血液循环中，又能以膜蛋白的形式表达于血小板和内皮细胞表面。近年来的研究显示[16]，P-选择素在血栓形成的过程中发挥着重要的作用，且在急性冠状动脉综合征、急性脑梗死等多种缺血性心脑血管疾病患者血液中的表达水平明显上升[17-18]。Chen等[19]的研究显示，P-选择素可用于预测外周动脉疾病患者介入治疗后血管再狭窄，而急性脑梗死患者复发与介入治疗后血管再狭窄的病理机制存在多处共同点，因此可推测P-选择素可能也可用于评估急性脑梗死患者复发的风险。本研究结果显示，复发组P-选择素水平高于未复发组，且P-选择素水平过高是急性脑梗死患者复发的危险因素，这提示P-选择素水平与急性脑梗死的复发情况密切相关。P-选择素可能主要通过以下几条途径促进血栓的形成：(1)血小板聚集是血栓形成的关键步骤，而血小板聚集体的维持依赖于P-选择素，在聚集发生的初期纤维蛋白原会与GP Ⅱb/Ⅲa互相结合，进而连接相邻的血小板，而P-选择素的凝集素结构域可与血小板表面的硫化物相互结合，进一步稳定已桥接的血小板，促进大量血小板聚集[20]；(2)P-选择素可通过促进白细胞与血管细胞黏附分子-1结合诱导白细胞黏附、聚集到动脉粥样硬化内皮细胞表面，促进炎性因子分泌，进而加速动脉粥样硬化斑块的发展[21]。

本研究通过ROC分析发现，MAADP、P-选择素用于预测急性脑梗死患者复发的曲线下面积分别为0.819(95%CI0.730～0.908)、0.796(95%CI0.706～0.885)，提示二者对急性脑梗死患者复发的预测价值较高。然而单一指标预测急性脑梗死患者复发均存在一定的局限性，目前的趋势是多个指标联合应用、构建综合评估模型，本研究进一步分析发现，MAADP、P-选择素联合应用后预测价值可得到进一步提升。

综上所述，MAADP、P-选择素与急性脑梗死患者复发密切相关，二者联合应用可较好地辅助临床预测患者的复发风险，具有一定的临床应用价值。在后续研究急性脑梗死复发的综合评估模型时，可考虑纳入MAADP及P-选择素2个指标。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

玄洪雷、啜红斐、李珊珊：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写；张宁宁：实施研究过程，资料搜集整理，论文修改;吴兵：进行统计学分析；郝新斌：提出研究思路，分析试验数据，论文审核