降低黑膏药过敏反应的关键技术探析

于 红 张 虹

河南省洛阳正骨医院(河南省骨科医院)，河南 洛阳 471002

黑膏药系指饮片、食用植物油与红丹(铅丹)炼制成膏料，摊涂于裱背材料上制成的供皮肤贴敷的外用制剂[1]。黑膏药是我国的传统特色药物，是传统中药剂型——丸、散、膏、丹、汤之一[2]，具有活血祛瘀，消肿止痛，接骨续筋，祛风除湿的疗效，用于创伤骨折、软组织损伤、劳损性腰腿痛、颈肩痛等各种痛症，具有治疗范围广、药效时间长、可局部或全身治疗、临床疗效显著等优点[3]，受欢迎度极高。

黑膏药的制备流程一般为：提取药料→炼油→下丹成膏→去火毒→摊涂。具体操作流程如图1。

图1 黑膏药的生产工艺流程图

“火毒”传统认为是油在高温下熬炼产生的“燥性”，现代认为是油在高温下氧化聚合反应中生成的低分子聚合物，如醛、酮、低级脂肪酸等，若油丹炼合而成的膏药未去“火毒”直接应用常对皮肤产生刺激性，轻者出现红斑、瘙痒，重者出现发泡、溃疡[4]，因此，“火毒”去除不彻底，含有较多的致敏原，是黑膏药产生过敏反应的主要原因[5]。本文通过对黑膏药的去火毒环节与皮肤过敏率进行相关性探讨，以期为黑膏药的生产和临床使用提供参考，提高其用药安全性，减少不良反应的发生。

1 去“火毒”的方法

黑膏药去“火毒”的方法常用的有喷水法和水浸法。喷水法[6]指将经炼油、下丹后炼成的药膏，继续朝同一个方向搅拌，用冷水喷洒，第一次喷洒冷水于锅中，立即产生水溅膏药的响声，有大量黑烟冒出，并有泡沫，待无水溅膏药的响声后，继续喷洒冷水，反复4～5次至黑烟转为白烟，没有泡沫，且有细小水泡从膏药中冒出；水浸法[7]指将经炼油、下丹后炼成的药膏以细流倒入冷水中，不断强烈搅拌，待冷却凝结取出，反复搓揉，挤出内部水分制成团块，并将团块置冷水中，每日换水1次，至少1天以上，以除尽火毒。

刘明乐[8]在黑膏药中的药料提取与去“火毒”合理工艺浅探研究中，采用喷水法和水浸法各生产4个不同品种的黑膏药，并进行皮肤刺激性比较，通过临床病例数的对比分析，可看出采用水浸法去“火毒”制备的黑膏药与喷水法相比，无皮肤刺激现象或皮肤刺激性大大降低，说明水浸法去“火毒”相对彻底。

林传辉[9]在活血驱风止痛膏药水浸法“去火毒”的实验探讨中，对黑膏药基质的浸渍水质进行分析表明主要是易氧化物，而易氧化物与过敏有关，通过水浸法去“火毒”时膏药与水的比例 1∶4 至1∶6，浸渍天数在3～4 d时易氧化物检测基本去除，该研究表明黑膏药采用水浸法去“火毒”可达到很好降低过敏反应的效果，且省工省力。

综上，为减低黑膏药的过敏反应，黑膏药在去“火毒”工序优选水浸法，水浸法去“火毒”相对彻底，可大大降低过敏反应且效果好。

2 水浸法去“火毒”的时间

笔者依据河南省洛阳正骨医院制剂品种活血接骨止痛膏(中号)的医疗机构制剂标准，其批准文号为豫药制字Z20120263(洛)，参照该品种的标准操作规程，其去“火毒”的生产环节采用水浸法进行。

2.1 试验对象的筛选 笔者从医院门诊和住院患者中随机招募的50名志愿者，且所有志愿者均签署了知情同意书，符合医学伦理学的要求。其中男性和女性各25名，年龄在20～30岁之间的有9名、30～40岁之间的有13名、40～50岁之间的有14名、50～60岁之间的有9名、60～70岁之间的有5名，具体如下(见表1)。

表1 志愿者情况表

该50名志愿者将空白药物贴于腰部中间位置，5 d后将其揭下，观察贴敷部位的皮肤情况，无红斑和红肿现象的即为符合要求的试验对象。试验结果显示：50名受试对象中，对空白药物出现过敏反应的有2名，因此，符合要求的受试对象为48名。

2.2 空白药物与试验药物的制备 空白药物：在褙衬布上按处方量加入接骨丹，实物如图2；试验药物：采用水浸法去“火毒”的生产工序，根据去“火毒”时间的不同分别制备6批的试验药物，每批药物具体情况如表2，实物如图3。

图2 空白药物

表2 采用水浸法去火毒时间不同制备试验药物情况统计

图3 试验药物

2.3 评价标准 试验者按试验方法使用药物后，观察揭下之后试验区的皮肤是否有红斑和红肿现象，且红斑和红肿现象会随时间逐渐消失为评价标准，以此判断试验者属于试验药物过敏反应。其用药方法、用药前皮肤情况、用药后未出现过敏反应的正常皮肤情况及用药后出现过敏反应的皮肤情况分别如下(见图4、5、6、7)。

图4 用药方法

图5 用药前皮肤

图6 用药后正常皮肤

图7 用药后过敏皮肤

2.4 试验方法与结果 经筛选符合要求的48名试验对象按药物去火毒时间从短到长的顺序分别将试验药物贴于腰部中间位置，使用5 d后将其揭下，观察贴敷部位的皮肤情况，按7 d的时间间隔再使用下一批药物，按评价标准对结果进行统计和分析，结果如下(见表3、表4)。

表3 试验药物过敏的情况统计表

表4 6批试验药物总过敏情况统计表

3 讨论

3.1 生产时一定要精选原料和包装材料 在试验对象的筛选阶段，50名志愿者在使用空白药物后有2名受试者对空白药物过敏，说明因每个人体质及皮肤敏感度不一样，黑膏药所用的褙衬布和接骨丹也可引起过敏反应。因此，黑膏药在购进原料和包装材料需满足药用要求，应严格按照《中国药典》的要求，对原料和包装材料进行入库前的检验，对黑膏药所用的褙衬布等直接接触皮肤的包装材料进行适用性与过敏性考察，通过使用效果及疗效的比较，精选原料和包装材料，最大限度降低过敏反应的发生。

3.2 优先采用水浸法去“火毒” 据刘明乐和林传辉对黑膏药去“火毒”过敏性研究的结果可看出，水浸法去“火毒”效果明显优于喷水法，水浸法去“火毒”相对彻底点，皮肤刺激性大大降低，效果好且省工省力。因此，黑膏药该种剂型的去“火毒”的工序优先采用水浸法。

3.3 适当延长水浸法去“火毒”的时间 由表3可以看出，采用水浸法去“火毒”的方法，未去火毒的过敏率高达58%，水浸1 d后过敏率就降至38%，5天后过敏率就降至10%。说明黑膏药去“火毒”工序的重要性，该工序直接影响其皮肤过敏率，且过敏率随着去“火毒”时间的延长而降低。因此，在黑膏药的去“火毒”环节，应严格按照水浸法的要求，规范生产工序，杜绝不规范操作，适当延长去“火毒”的时间，减少过敏反应的发生。

3.4 重视个体差异，加强临床用药监测 由表4可以看出，有23%的受试对象对6批试验药物均未过敏，说明这部分受试者的皮肤敏感度低，耐受程度较高；有6%的受试对象对6批的试验药物均过敏，该部分的人群年龄相对小且多为女性，皮肤相对娇嫩，敏感度高，说明个人遗传体质、年龄、性别不同均可影响过敏率，因此，我们应重视个体差异，加强临床用药监测。

4 小结

黑膏药是我国的传统药物剂型，历史悠久，具有活血祛瘀、消肿止痛、接骨续筋的作用，临床疗效显著，受欢迎度高，但其皮肤过敏反应大大限制了临床使用。本研究通过对降低黑膏药过敏反应的关键技术的探讨，可以看出，黑膏药在生产过程中应严格按标准操作规程进行，科学优化生产工艺；精选原材料和包装材料；首选水浸法去“火毒”且适当延长浸泡的时间，尽量使火毒去除充分；在临床使用中，应严格按照说明书的使用方法和注意事项，规范临床使用，杜绝不合理用药，同时加强用药监测，重视个体差异。临床用药过程中若出现过敏反应，应及时停药并采取有效的治疗措施，最大限度降低不良反应造成的损害，更好地发挥临床治疗作用，同时使黑膏药这一传统剂型得到更好的传承和发展，充分体现我国传统医药的治疗特色。