邯郸地区非综合征唇腭裂患儿母亲孕期危险因素分析

柴丛娜 焦建军 程 磊 党 娟 靳书滨 石 光

唇腭裂是口腔颌面部最常见的先天畸形，其发病率因种族和地区不同而不同，唇腭裂全球发病率1/700，而我国唇腭裂发病率高达 1.82/1000[1，2]，根据唇腭裂临床表现和发病机制，唇腭裂分为非综合征性唇腭裂和综合征性唇腭裂，临床上，非综合征性唇腭裂占70%[3]，唇腭裂不仅引起患者容貌畸形，语音不清，听力障碍及牙齿畸形外，还会给患者带来心理负担，如自卑，自闭等，虽然唇腭裂多采用综合序列治疗，但治疗方法和效果还有待进一步深化和提高。

唇腭裂为环境因素和遗传因素共同所致，有报道显示多种因素中，其中以环境因素为主，但其确切病因目前尚不完全清楚，以往研究也提出多种环境因素对唇腭裂发生的影响，比如有害因素：孕期使用药物，吸烟，饮酒，病毒感染。保护因素：孕期服用叶酸，复合维生素。不同区域不同国家的唇腭裂病因报道也不同[4～7]。可能是不同地区的人群受到不同的环境影响所致。本研究以邯郸地区非综合征唇腭裂为研究对象，与正常人群所处的气候环境、工业环境及水资源等一致，母亲孕期均未接受产前指导，通过回顾性病例对照研究，分析河北邯郸地区非综合征性唇腭裂与孕期母亲环境危险因素的相关性。

资料和方法

选择 2015 年 9 月～2021 年 3 月就诊于邯郸市中心医院的非综合征性唇腭裂患者作为研究对象。本研究共纳入376 例非综合征唇腭裂患者作为病例组，345 例没有唇腭裂的正常儿童作为对照组，对照组来自该科室其他疾病患儿（牙齿疾病、舌系带过短、外伤），与病例组年龄、性别及受孕地点相匹配。由2 名经验丰富的外科医生查询医学资料，对病例组及对照组进行随访，根据唇腭裂的临床表现，由小组完成病例组的诊断和分类（唇裂，腭裂，唇腭裂），有异议者复核后合议。排除标准：综合征性唇腭裂患儿，来自福利院或收养的患儿，父母对孕期环境危险因素不清楚的。

通过查找国内外相关文献，调查问卷由患者一般情况及孕期主要影响因素组成。由2 名经验丰富的外科医生进行查阅医学资料，并向患儿母亲核实记录内容，并对其结果进行分析比较，保证所获取的信息完整准确。调查了儿童及母亲的基本情况，包括母亲既往病史（既往均无性病史），孕期营养情况，孕期流产史，生育年龄，孕期服用叶酸和复合维生素情况，孕期服用药物情况，发热，感冒，感染史，吸烟，孕期情绪，受教育水平，母亲从事职业，居住地，患儿出生体重，胎龄等情况。

对病例组和对照组进行描述性统计，按照频率和百分比进行呈现，通过SPSS17 软件进行统计分析，采用卡方检验对病例组和对照组孕期环境危险因素进行检验，P＜0.05 认为有统计学意义。比值比（odds ratio，OR）及95%置信区间用于评估孕期暴露于环境中的危险水平，多因素logistic 回归分析用于评估孕期不同的环境影响因素之间的差异。

结 果

本研究共纳入721 例患者，其中病例组376 例，对照组345 例，调查问卷由2 名口腔颌面外科医生完成，调查问卷完成率为100%。

非综合征唇腭裂患者共376 例，男210 例，女166 例，男：女：1.27：1，其中唇腭裂最常见，共 139例，男 81 例，女 58 例，唇裂共 133 例，男 80 例，女53 例，腭裂共 104 例，男 49 例，女 55 例，对照组正常儿童共 345 例，男 174 例，女 171 例，男：女：1：1。

本研究把唇腭裂分为唇腭裂，腭裂，唇裂，唇腭裂及唇裂样本中，男性多于女性，腭裂样本中女性多于男性，且有统计学意义（图1）。

图1 唇腭裂各类型之间的性别比较

单因素变量分析显示，非综合征唇腭裂孕期危险因素为母亲怀孕年龄（＜24 岁，＞34），受教育程度低的母亲（初中及以下）、母亲多为农民，居住在农村，孕期贫血，孕期感冒、发热，孕期被动吸烟，胎儿早产。而母亲孕期叶酸摄入充足、生育年龄适宜、营养均衡及受教育程度高的是非综合征唇腭裂的保护因素（表1 和表2）。多因素logistic 回归分析显示，怀孕期间感冒发烧、母亲教育水平、生育年龄及孕期被动吸烟与非综合征性唇腭裂风险的增加密切相关（表 3）。

表1 病例组和对照组母亲孕期基本情况的比较

表2 孕期环境危险因素在两组之间的比较

表3 非综合征唇腭裂孕期环境危险因素多因素logistic 回归分析

讨 论

非综合征唇腭裂是一种常见的先天发育畸形，临床上常将其分为唇腭裂，唇裂，腭裂，在本研究中唇腭裂（37%）是最常见的先天性畸形，其次是唇裂（35%）和腭裂（28%）。我们还发现唇腭裂及唇裂多见于男性，而腭裂多见于女性，且有统计学意义，与Da-Peng Xu，MS[5]报道相似。Kumari 等[8]研究认为，同型半胱氨酸可能是导致非综合征性唇腭裂性别差异主要原因。目前非综合征唇腭裂病因尚不明确，多是由遗传和环境因素联合作用所致。然而，Loffredo等人[9]认为，遗传因素的影响只占20%～50%，其余都是环境因素的结果。引起许多学者对唇腭裂病因-环境因素的关注，由于唇腭裂发生的环境危险因素较多，且因地域不同而有所差别，成为目前研究的热点及难点，在本研究中，我们试图分析母亲孕期非综合征唇腭裂发生与邯郸市环境因素的关系，以期实施针对性的预防非综合征唇腭裂的防治措施。

非综合征唇腭裂发病具有明显的遗传倾向，目前已形成共识，但国内外唇腭裂患者家族史比例存在较大差异[5，10，11]，本研究共有 11 名有家族史的儿童，占病例总数的3%。各地域家族史差别较大，本文认为可能和样本量，地域差别，患者家属故意隐瞒家族史导致结果不同有关。

本文调查对象多来自于农村及城镇，女性受到的传统教育所致，而且社交能力较弱，导致该地区女性不饮酒，不吸烟，吸烟均为被动吸烟，被动吸烟导致唇腭裂发病率增加，且具有统计学意义。因此，妇女在怀孕早期应避免吸烟，特别是被动吸烟，在一定程度上减少非综合征唇腭裂的发生。

父母异常生育史包括流产史、高生育年龄（＞34岁）和孕期异常情绪。有研究表明，流产史可使子代发生NSCL/P 的风险增加2.5 倍[12]。本研究显示病例组流产史比率高于对照组，但无统计学意义，有流产史的母亲应积极进行产前筛查，避免唇腭裂的发生。国内外部分研究表明高年龄的产妇易增加生产唇腭裂患儿的风险[13，14]，然而在加拿大、伊朗、巴西、荷兰和南美洲进行的研究没有发现母亲高龄与CL/P 或CP 之间的关系[11，15]。

在本研究中，父母的教育水平在病例组与对照组之间有显著差异。这与国内外的报告一致[4，5，16，17]。本研究认为教育水平低的母亲保健意识较差，饮食也不健康，产检检查不重视，且本研究数据多来自农村和城镇，受教育水平低于城市，从而导致唇腭裂裂发病率增高。

怀孕期间高热可能有发热疾病（如感冒），高温天气，使用高温设备（如热水浴或者蒸桑拿），剧烈运动等引起，有报道高温环境对唇腭裂发生无明显相关性，为偶然事件[18]，Shahrukh[19]等人研究认为因为感冒发烧而未服用退烧药孕妇中，发生非综合征唇腭裂的患儿的风险更高。一方面，发烧是由病毒感染引起的；另一方面，病毒感染也是高危因素之一。本研究的结果与之一致。此外，一些学者报道使用抗生素为非综合征唇腭裂发生的为危险因素，止痛药为其保护因素[4]，也有学者报道止痛药为其危险因素[11]，也有报道孕期用药和唇腭裂发生无明显相关性[16]。我国有学者研究显示应用感冒药不能诱导小鼠NSCL/P 的形成[20]。本研究显示孕期使用药物和唇腭裂发生无明显相关性，考虑不同的人群其研究和方法可能导致不一致的结论。

目前研究叶酸对唇腭裂发生影响作用存在一定争议，但主要研究显示孕期母亲服用叶酸可降低唇腭裂的发生[5，7，10～12]。孕期母亲营养不足通常与先天性非综合征唇腭裂发生有关。本研究显示适当的叶酸摄入是非综合征唇腭裂的保护因素。

本研究显示唇腭裂患儿出生时体重大部分为正常，与对照组无明显差异，与Silva HPVD 等[11]研究结果一致。本研究中唇腭裂组与对照组比较，唇腭裂组母亲孕期多居住在农村，多从事农业劳动，早产儿相对较多，考虑原因为农村地区孕期保健知识获得相对匮乏，患者经济水平低，对孕期保健不重视，从而导致该人群发生唇腭裂的风险较高。