糖基化载脂蛋白A-I和肾损伤因子-1联合检测对冠心病诊断价值的初步研究*

李长平,朱亚文,余 翠,张明茹,陈 忠,△

1.上海交通大学附属第六人民医院心血管内科，上海 200233;2.上海海洋大学水产与生命学院，上海 201306;3.复旦大学附属中山医院心血管内科，上海 200032

冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)是一种常见的心血管疾病，严重影响人们的生命健康和生活质量。研究显示，血浆高密度脂蛋白(HDL)具有心血管保护作用，HDL水平与心血管风险呈负相关，HDL每增加一个标准差(15 mg/mL)，患冠心病的风险下降22%[1]。载脂蛋白A-I(ApoA-I)是HDL的主要蛋白组分，其通过加速胆固醇逆向转运及抗炎、抗氧化、抗凋亡和改善内皮细胞功能等机制抑制动脉粥样硬化进程，降低冠心病发病风险[2]。HDL或ApoA-I易受氧化和糖基化，形成糖基化载脂蛋白A-I(gly-ApoA-I)，ApoA-I的糖基化与冠心病的严重程度和冠状动脉粥样斑块的进展密切相关[3-4]。有研究还发现，肾损伤因子-1(KIM-1)可能也是心血管疾病发展的有用预测因子[5-8]。然而，gly-ApoA-I和KIM-1联合检测对冠心病诊断价值及具体临床意义目前尚不明确，本文对此进行研究。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年5月10日至2019年5月10日在上海交通大学附属第六人民医院心内科住院期间确诊、临床资料完整，且符合纳入标准的136例冠心病患者作为病例组，排除既往心肌梗死、心肌病、心脏瓣膜病、肝脏疾病、急慢性肾功能不全、消化系统疾病及血液系统疾病。病例组根据我国相关指南诊断标准[9-10]，分为稳定性心绞痛(SAP)53例(SAP组)，不稳定性心绞痛(UAP)42例(UAP组)，急性心肌梗死(AMI)41例(AMI组)。同期收集因疑诊冠心病在上海交通大学附属第六人民医院住院并经冠状动脉造影等检查排除冠心病的50例患者作为对照组。

1.2方法 采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测研究对象血浆gly-ApoA-I和KIM-1水平，试剂盒分别购自上海沪震实业有限公司和上海基免生物技术有限公司，由上海交通大学附属第六人民医院中心实验室进行统一质控和检测。同时收集研究对象的基本临床资料及生化指标等数据。

2 结 果

2.1病例组与对照组一般特征比较 病例组中男86例，女50例；平均年龄(69.08±12.69)岁；对照组中男24例，女26例；平均年龄(65.34±14.51)岁。与对照组比较，病例组2型糖尿病及吸烟比例更高(P<0.05)；KIM-1、gly-ApoA-I、肌钙蛋白-I(cTnI)、N末端B型利钠肽前体(NT-proBNP)及超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平更高(P<0.05)。见表1。

表1 病例组与对照组一般特征比较

组别nhs-CRP(x±s,mg/L)白细胞计数(x±s,×109/L)血红蛋白(x±s,g/L)TG(x±s,mmol/L)LDL-C(x±s,mmol/L)对照组506.41±1.29a6.23±2.06133.92±25.231.76±0.273.21±0.83病例组13616.50±3.637.22±2.52131.47±20.621.69±0.242.98±0.91

组别nHDL-C(x±s,mmol/L)SCr[M(P25,P75),μmol/L]UA(x±s,μmol/L)cTnI[M(P25,P75),ng/mL]NT-proBNP(x±s,pg/mL)对照组501.14±0.3572.50(62.00,84.00)349.40±98.090.010(0.004,0.020)a512.35±154.06a病例组1361.43±0.2774.00(63.00,94.00)376.28±113.270.020(0.010,0.210)2981.66±692.09

2.2不同表型冠心病患者和对照组患者gly-ApoA-I和KIM-1水平比较 与对照组比较，SAP组、UAP组和AMI组gly-ApoA-I和KIM-1水平均明显升高(P<0.05)。与SAP组比较，UAP组和AMI组gly-ApoA-I和KIM-1水平均明显升高(P<0.05)。与UAP组比较，AMI组gly-ApoA-I和KIM-1水平均明显升高(P<0.05)。见表2。

表2 不同表型冠心病患者和对照组患者gly-ApoA-I和KIM-1水平比较[M(P25，P75),ng/mL]

2.3gly-ApoA-I与KIM-1相关性分析 Pearson相关性分析显示，gly-ApoA-I与KIM-1水平均呈正相关(r=0.788、P<0.001)。同时，gly-ApoA-I与cTNT-I、NT-proBNP呈正相关(r=0.667、0.561，P<0.05)；KIM-1与NT-proBNP呈正相关(r=0.611、P<0.05)，与cTnI无相关性(P>0.05)。

2.4gly-ApoA-I、KIM-1对冠心病辅助诊断效能分析 gly-ApoA-I诊断冠心病的曲线下面积为0.802(95%CI:0.769～0.891，P<0.001)，灵敏度为灵敏度为82.1%，特异度为86.4%；KIM-1诊断冠心病的曲线下面积为0.795(95%CI:0.717～0.873，P<0.001)，灵敏度为83.6%，特异度为80.2%，特异度为92.2%；二者联合检测诊断冠心病的曲线下面积为0.898(95%CI:0.838～0.937，P<0.001)，灵敏度为94.6%。见图1。

图1 gly-ApoA-I、KIM-1及联合检测对冠心病辅助诊断效能ROC曲线

3 讨 论

临床研究显示，当HDL发生氧化、糖基化结构修饰后，其调节内皮细胞功能、抑制血小板激活、抗炎、抗氧化等功能下降，冠状动脉疾病风险增加[11-12]。LI等[13]研究发现，AMI急性期应激性高血糖和高血栓负荷状态下HDL更易发生氧化和糖基化，并可能对疾病产生不良影响。冠心病合并糖尿病患者血浆ApoA-I糖基化程度明显升高，且与冠状动脉病变程度相关[3-4]。本研究结果显示，病例组2型糖尿病发生率较高，随着冠心病临床严重程度变化，从稳定状态到不稳定状态，gly-ApoA-I水平在SAP、UAP及AMI组中总体呈逐渐升高趋势，与国内外研究结果相一致[1,3]。

KIM-1是一种肾脏生物标志物，正常情况下，肾近端小管中不存在KIM-1基因或蛋白表达，任何导致上皮细胞去分化或毒性肾损伤的病理生理状态均会诱导KIM-1 mRNA合成，随后KIM-1合成并在其受影响区域近端小管顶端膜上积聚，因此，其可能为判断肾损伤的新的生物标志物[5]。有研究者发现，肾脏功能状态与心血管疾病患者预后密切相关，高KIM-1水平可能与心力衰竭和心血管死亡的高风险相关，推测KIM-1可能是心血管疾病发展有用的预测因子[7-8]。本研究结果显示，与SAP组相比，UAP和AMI组KIM-1水平升高，提示KIM-1与冠心病临床表型演变或冠状动脉斑块不稳定性进展相关，值得进一步研究。

近年来，虽然我国在冠心病诊疗技术等方面取得了较大进展，但其患病率和病死率仍然很高。预测冠状动脉疾病存在的无创模型可能有助于早期诊断及早期干预，最终减轻冠心病带来的社会经济负担。IBRAHIM等[6]开发了一套依托于载脂蛋白C-I、KIM-1、中期因子、脂联素的冠状动脉疾病无创生物预测系统，提高了冠心病诊断的准确性，但该系统仍然比较复杂。本研究中笔者观察到，gly-ApoA-I与cTnI、NT-proBNP传统心血管疾病生物标志物均呈正相关，KIM-1与NT-proBNP也呈正相关。进一步根据gly-ApoA-I、KIM-1联合检测诊断冠心病ROC曲线结果分析，其诊断冠心病灵敏度均较高，二者联合检测进一步提高诊断冠心病的灵敏度，具有潜在的临床应用价值，支持其在冠心病危险分层和预后评估中的潜在应用价值和意义。

综上所述，本研究观察到冠心病患者gly-ApoA-I和KIM-1水平升高，二者水平呈正相关，并且gly-ApoA-I和KIM-1联合检测对诊断冠心病有一定价值。开展多中心、大样本随机对照研究有助于深入阐明2项指标的临床诊断和预后价值，有利于冠心病患者的早期危险分层及预后评估。