血清UA、HMGB1、UAT预测糖尿病伴下肢ASO患者预后的临床价值*

郑 琴，彭朝明，杨 红，吴 奇

成都医学院第二附属医院/核工业四一六医院心内科，四川成都 610057

糖尿病是一种以慢性高血糖为病理特点的代谢性疾病，因胰岛素分泌或利用缺陷所致。随着病情进展，可引起眼、心脏、肾、神经系统、血管等的损害，危及患者生命[1]。下肢动脉硬化闭塞症(ASO)是糖尿病的常见血管并发症，可造成糖尿病足溃疡、坏疽，严重时要截肢[2]。在糖尿病伴下肢ASO的治疗干预中，血管腔内介入治疗以其临床效果明显、微创性及恢复快等优点成为临床医生的一线方案，但因血管平滑肌增殖，血管腔内介入治疗后病变血管的长期通畅率仍较低。近年来，药物涂层球囊(DCB)的出现为这一局限性问题的解决带来了曙光，DCB虽然具有抗内膜增生和抗狭窄的优越性，但DCB治疗后下肢血管再狭窄情况并未完全消除，且尚缺乏干预后的远期疗效和预后评估的数据分析[3]。高水平的尿酸(UA)是高脂血症和高血压非常重要的危险因素，而高脂血症和高血压是诱发ASO的关键原因，尿酸盐转运蛋白(UAT)为尿酸转运蛋白，能够调节体内UA水平[4]。高迁移率族蛋白B1(HMGB1)为非组蛋白染色体结合蛋白，可启动免疫应答，参与致炎过程，且与动脉粥样硬化相关[5]。以往研究报道，UA、HMGB1及UAT与糖尿病或下肢ASO有关[6-8]，但三者与糖尿病伴下肢ASO患者预后的关系尚有待探讨。为此，本研究分析了血清UA、HMGB1及UAT水平预测糖尿病伴下肢ASO患者预后的临床价值，希望为其临床应用提供参考依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 本研究符合医学伦理学标准，并征得本院医学伦理委员会批准。选择2016年9月至2019年9月本院收治的243例糖尿病伴下肢ASO患者，根据预后情况(DCB治疗后随访12个月下肢血管再狭窄发生情况)分为预后好组(182例，未发生下肢血管再狭窄)与预后差组(61例，发生下肢血管再狭窄)。纳入标准：(1)糖尿病的诊断符合《2020年美国糖尿病学会糖尿病医学诊疗标准》[9]，下肢ASO的诊断符合《下肢动脉硬化闭塞症诊治指南》[10]；(2)下肢ASO均为单侧发病，年龄30～80岁，糖尿病病程5～10年；(3)均成功接受DCB治疗；(4)依从性好，可配合完成资料收集、血标本采集及随访；(5)签订知情同意书。排除标准：(1)严重的心、肝、肾功能不全；(2)近期有急性慢性感染；(3)存在凝血系统疾病、精神系统疾病或恶性肿瘤；(4)病历资料不齐全；(5)近3个月内应用激素类药物或免疫调节剂；(6)妊娠期或哺乳期；(7)中途要求退出或随访期间失访。

1.2研究方法 登记受试者临床资料包括性别、年龄、病史等，入院次日清晨采集肘静脉血5 mL，3 000 r/min离心15 min，分离血清，用酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测血清UA、HMGB1及UAT水平，试剂盒由上海古朵生物科技有限公司提供，CMax Plus光吸收型单功能酶标仪由上海美谷分子仪器有限公司提供。所有操作严格按照操作说明书进行。DCB治疗后随访12个月，统计出下肢血管再狭窄发生情况。

2 结 果

2.1一般资料及相关指标水平 预后差组性别、高血压病史、糖尿病病史、冠心病史、高脂血症病史、吸烟史、病变部位例数，以及年龄、体质量指数与预后好组比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；预后差组血清UA、HMGB1水平明显高于预后好组(P<0.05)；预后差组血清UAT水平明显低于预后好组(P<0.05)，见表1。

表1 两组的一般资料及相关指标水平或n)

组别n年龄(岁)体质量指数(kg/m2)UA(μmol/L)HMGB1(ng/mL)UAT(ng/mL)预后好组18260.53±6.6322.56±2.78132.11±12.7912.05±2.47325.25±23.77预后差组6161.25±5.9822.31±2.64262.22±21.5618.54±4.60212.75±13.37t/χ20.7520.632-44.578-10.52345.795P0.4530.528<0.001<0.001<0.001

2.2Spearman相关性分析 血清UA、HMGB1水平与糖尿病伴下肢ASO患者预后差呈正相关(r=0.651、0.606，P<0.05)；血清UAT水平与糖尿病伴下肢ASO患者预后差呈负相关(r=-0.589，P<0.05)。

2.3Logistic回归分析 以男=1、女=0，有高血压病史=1、无高血压病史=0，有糖尿病病史=1、无糖尿病病史=0，有冠心病史=1、无冠心病史=0，有高脂血症病史=1、无高脂血症病史=0；有吸烟史=1、无吸烟史=0，主-髂动脉病变=1、股-胭动脉病变=0，UA≤193.31 μmol/L=0、UA>193.31 μmol/L=1,HMGB1≤14.19 ng/mL=0、HMGB1>14.19 ng/mL=1,UAT>264.54 ng/mL=0、UAT≤264.54 ng/mL=1,年龄≤61.25岁=0、年龄>61.25岁=1，体质量指数≤22.31 kg/m2=0，体质量指数<22.31 kg/m2=1,通过Logistic回归分析结果得到，血清UA、HMGB1水平上升及UAT水平下降是糖尿病伴下肢ASO患者预后的危险因素(P<0.05)，见表2。

表2 糖尿病伴下肢ASO患者预后的影响因素

2.4ROC曲线分析 血清UA、HMGB1及UAT水平预测糖尿病伴下肢ASO患者预后的ROC曲线下面积(AUC)比较，差异无统计学意义(P>0.05)；3项指标联合检测预测糖尿病伴下肢ASO患者预后的AUC大于各指标单项检测或两项指标联合检测(P<0.05)，见表3、图2。

表3 血清UA、HMGB1及UAT水平预测糖尿病伴下肢ASO患者预后的临床价值

图2 血清UA、HMGB1及UAT水平预测糖尿病伴下肢ASO患者预后的ROC曲线

3 讨 论

HMGB1为高迁移率族蛋白家族成员之一，也是一种十分强烈的致炎因子，广泛存在于真核细胞核中，具有参与DNA转录、诱导炎性反应、调节血管内皮细胞功能等作用。在创伤性疾病、脓毒症、神经功能退行性变、自身免疫性疾病、炎症性疾病、恶性肿瘤等发生时，HMGB1可启动机体的免疫应答，对炎性反应进行扩大[11]。研究显示，HMGB1水平在糖尿病患者外周血中明显上升，可能是因为糖尿病导致的高血糖使患者处于高氧化应激状态，白细胞介素-1(IL-1)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等炎症因子水平升高，而这些致炎因子能够作用于单核或巨噬细胞，促使HMGB1分泌[12]。本研究结果提示，血清HMGB1水平与糖尿病伴下肢ASO患者预后差呈正相关，且血清HMGB1水平上升是糖尿病伴下肢ASO患者预后的危险因素。分析原因，HMGB1可能作用于糖基化终产物受体，使平滑肌细胞和内皮细胞合成并分泌粒细胞集落刺激因子、细胞间黏附分子-1、内皮细胞选择素、TNF-α、MCP-1等炎症因子，促使平滑肌细胞向内膜迁移及内皮细胞大量增殖，加速动脉粥样硬化，导致患者治疗后下肢血管再狭窄的发生。

UA和UAT是共同反映全身微循环的重要指标。UA是嘌呤的最终代谢产物，正常状态下在人血液中水平较低，当UA过度表达或排泄机制退化时，其在体内过多潴留，会影响人体细胞正常功能。研究显示，UA过度表达会引起脂质过氧化，造成血脂代谢异常，导致动脉粥样硬化形成[13]。文献报道，当机体出现纤维溶解活动时，UA在外周血中水平会明显升高，说明UA对正常细胞功能紊乱具有提示作用[14]。研究显示，丹参可与抗凝血酶结合而减弱凝血酶活性，使UA水平在血液高凝状态下明显降低，从而改善血液微循环[15]。UAT是一种广泛存在于上皮源性细胞中的尿酸转运蛋白，能够对全身尿酸盐稳态进行调节。文献指出，UAT活性下降是高尿酸血症的发病机制之一[16]。研究发现，罗格列酮可通过促进UAT表达来降低UA水平[17]。研究报道，下肢ASO患者经补气活血方治疗后其外周血中的UA水平下降及UAT水平上升[8]。本研究显示，UA和UAT与糖尿病伴下肢ASO患者预后的关系相反，即血清UA水平与患者预后差呈正相关，血清UAT水平与患者预后差呈负相关，且血清UA水平上升及UAT水平下降是糖尿病伴下肢ASO患者预后的危险因素。分析其原因，UA水平上升及UAT水平下降可加重炎性反应，进一步激活血小板，使尿酸微结晶在血管壁大量沉积，损害血管内皮细胞，诱发动脉粥样硬化，导致患者治疗后下肢血管再狭窄的发生。进一步ROC曲线分析发现，UA、HMGB1、UAT 3项指标联合检测的AUC高于各指标单项检测或两项指标联合检测的AUC，提示3项指标联合预测糖尿病伴下肢ASO患者预后的价值较高，明显优于各指标单项检测或两项指标联合检测。当UA>193.31 μmol/L、HMGB1>14.19 ng/mL、UAT<264.54 ng/mL时，提示糖尿病伴下肢ASO患者有着预后不良的风险，临床在积极控制高血糖、高血脂等常见危险因素的同时，也应密切关注并监测其血清UA、HMGB1及UAT水平变化，以便及时采取应对措施，改善患者预后情况。

综上所述，血清UA、HMGB1及UAT水平与糖尿病伴下肢ASO患者DCB治疗预后关系密切，3项指标联合检测对糖尿病伴下肢ASO患者预后有较高的预测价值，有助于临床制订应对性干预措施，从而提高患者预后结局。但本研究的样本量较小，且纳入因素种类不多，有待进一步研究以弥补本研究的不足。