TACE 联合阿帕替尼治疗中晚期肝癌的临床研究

韩绪生， 凌 冰， 杨 勇， 乔风雷， 赵东波

肝癌是第二大最常见的癌症死因，其中90%以上是HCC， TACE 是控制HCC 的首选方式，适用于无法进行肿瘤切除或肝移植的患者［1-2］，是中晚期肝癌的一线治疗方法。 TACE 可阻断肝癌细胞的血供，但因肝脏血供较为丰富，同时肿瘤可形成新生血管及侧支循环，导致患者预后不良［3-4］。 阿帕替尼可抑制细胞迁移、增殖和肿瘤微血管密度，临床试验已经证明了阿帕替尼治疗HCC 的有效性，亦有研究表明阿帕替尼治疗晚期肝癌的有效性和安全性［5-6］。 本研究比较单纯TACE 治疗与TACE 联合阿帕替尼治疗在中晚期肝癌患者中的临床疗效及安全性。

1 材料与方法

1.1 研究对象

本研究已经医院伦理委员会批准。 回顾性分析2017年3月至2018年10月我院收治的40 例肝癌切除术后出现残癌或复发灶的患者的病历资料，采用TACE 联合阿帕替尼治疗，作为观察组。 并收集同期采用单纯TACE 治疗治疗的同类患者40 例作为对照组。 所有患者均符合原发性肝癌诊疗规范（2011年版）［7］中原发性肝癌的诊断标准，所有治疗方案均经过患者本人及家属知情同意并签署知情同意书，所有患者均符合以下纳入及排除标准。 纳入标准：年龄18～65 岁，肝癌切除术后出现残癌或复发灶，预计生存时间＞3 个月，根据改良实体瘤疗效评价标准（mRECIST）至少含1 个可测量病灶。 排除标准：存在治疗禁忌证者［7］，不能配合治疗者，合并其他恶性肿瘤，有精神疾病病史，存在严重心、肺及肾脏疾病者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 对照组患者单纯采用TACE 治疗，采用改良式Seldinger 技术穿刺，经股动脉穿刺，插入导管进行肝动脉造影，根据患者的病情决定化疗药物具体使用剂量和栓塞剂碘油的使用剂量。 将导管置入肿瘤的供给血管，注入化疗药物：表阿霉素（浙江海正药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20183145）30～60 mg、奥沙利铂（江苏奥赛康药业股份有限公司）50 mg， 栓塞剂以碘油为载体混合化疗药物同时注入，以明胶海绵进行辅助栓塞。 术后所有患者均给予保肝、护胃、止吐等对症支持治疗。

观察组患者在对照组治疗方法的基础上，于TACE 治疗后3 d 给予甲磺酸阿帕替尼片（江苏恒瑞医药股份有限公司生产）口服400 mg 每日1 次，至下1 周期TACE 治疗前3 d 停药， 连续服用1 周后耐受良好患者调整剂量为500 mg/d，服药期间患者出现与阿帕替尼相关的3/4 级不良反应时应调整剂量为250 mg /d 或者暂停用药至症状缓解后继续用药。 并给予对症治疗。

两组患者均于治疗后1 个月复查增强CT 和/或MRI 检查， 根据检查结果评价肝脏肿瘤情况，决定后期复查频率及是否需要再次进行TACE 治疗，且再次TACE 治疗需间隔30 d 以上。

1.2.2 疗效评估及随访 两组患者均于治疗后3个月行增强CT 检查， 靶病灶动脉期均无增强为完全缓解（CR）、靶病灶动脉期增强的直径总和较前缩小30%或以上为部分缓解（PR）、靶病灶动脉期增强的直径总和较前缩小不到30%或增大不到20%为疾病稳定（SD）、靶病灶动脉期增强的直径总和较前增大20%及以上或有新生病灶为疾病进展（PD）。 客观缓解率（ORR）为（CR+PR）／ 患者总数×100%，疾病控制率（DCR）为（CR+PR+SD）／ 患者总数×100%。 对比两组患者的治疗后3 个月的ORR 及DCR。 参照WHO 抗癌药物急性及亚急性毒性反应分级标准对两组患者的不良反应进行评价，记录其不良反应发生情况，同时监测两组患者治疗前及治疗后3 个月AFP 水平进行对比，并对两组患者的预后情况进行随访，随访时间为12 个月。

1.3 统计学分析

应用SPSS 22.0 软件进行统计分析， 定量资料采用均数±标准差（±s）表示，采用t 检验，定性资料采用χ2检验，生存分析采用Kaplan-Meier 法进行分析，P＜0.05 被认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

观察组及对照组在性别、年龄、BCLC 分期、Child-Pugh 分级上无明显差异（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者一般资料对比

2.2 疗效

观察组的ORR 率为47.5%，较对照组（25%）明显提高（P＜0.05）。 观察组的DCR 率为72.5%，对照组为52.5%，两组患者的DCR 率无显著差别（P＞0.05），见表2。

表2 两组患者疗效对比

2.3 不良反应

两组患者发生的不良反应主要为乏力、骨髓抑制、胃肠道反应、高血压以及皮肤反应，大部分为1、2 级不良反应，不良反应经对症处理后好转。 对照组无3、4 级不良反应。 观察组有2 例病例出现3 度血液系统不良反应， 给予停用阿帕替尼及对症处理后好转，未见4 级不良反应出现。 观察组的不良反应发生率高于对照组，其中高血压（37.5%）、皮肤反应（32.5%）的发生率明显高于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者不良反应对比 n（%）

2.4 AFP 水平对比

与治疗前相比，两组患者治疗后3 个月的AFP水平均显著降低（P＜0.05）。 治疗后3 个月，观察组的AFP 水平较对照组显著降低（P＜0.05）。 见表4。

表4 治疗前后两组患者AFP 水平对比 ng/mL

2.5 生存分析

对两组患者的生存情况进行为期12 个月的随访， 随访起始日期定义为行TACE 治疗后第1 天，随访日期截止至患者死亡或随访期满， 总生存期（overall survival， OS） 定义为随访起始日期至随访截止日期。 随访结束时，对照组生存11 例、死亡29例，观察组生存22 例、死亡18 例，对照组中位生存时间为11 个月，观察组中位生存时间仍估算。 观察组生存情况显著优于对照组（P＜0.05），见图1。

图1 两组患者生存分析

3 讨论

TACE 是目前临床上治疗中晚期HCC 患者的首选治疗方案［8］。 然而TACE 是一种姑息性的治疗方法，并不能根治HCC，其缺点在于大多数情况下无法实现肿瘤的完全坏死，从而导致患者远期预后不佳。 为了尽可能的杀死肿瘤细胞，往往需要反复多次进行TACE 治疗，但其疗效仍有限，在初期缓解后仍有较高的复发率［9］。 阿帕替尼是新型的小分子酪氨酸激酶抑制剂， 抑制由血管内皮生长因子（VEGF）介导的细胞迁移、增殖和肿瘤微血管密度，并抑制肿瘤细胞的活性和转移［5］。 研究显示与单纯TACE 组相比，TACE 加阿帕替尼治疗可显着改善患者的中位无进展生存期（mPFS）（17.2 比12.5 个月，P=0.041）， 并显着增加了近期ORR 和DCR［10］。TACE 联合阿帕替尼可显著降低HCC 患者外周血AFP、VEGF 和CEA 表达［11］。 TACE 联合阿帕替尼治疗肝癌患者疗效好，且不良反应轻．易耐受［12］。

本文观察组采用TACE 联合阿帕替尼的方法，与单纯使用TACE 治疗的对照组相比， 观察组的ORR率（47.5%）较对照组（25.0%）明显提高（P＜0.05）；观察组治疗后3 个月的AFP 水平较对照组显著降低（P＜0.05）； 观察组生存情况显著优于对照组（P＜0.05）。 一项单中心随机对照试验显示，对于中晚期肝癌，TACE 联合阿帕替尼的疗效优于单独使用TACE，前者可以明显延长患者的PFS，并具有安全性［13］。 一项回顾性分析显示TACE 联合口服阿帕替尼对中晚期HCC 的治疗近期疗效较好， 有望提高中晚期HCC 的疗效，降低患者体内肿瘤负荷，提高患者带瘤生存质量［14］。一项meta 分析显示阿帕替尼联合TACE 治疗原发性肝癌比单纯TACE 更能提高远期临床疗效、延长生存时间，且未增加栓塞后综合征，但也应注意药物不良反应发生［15］。 本研究与既往研究结果相符合，说明采用TACE 联合阿帕替尼治疗中晚期肝癌比单纯使用TACE 治疗具有较好的疗效，能使患者从中获益，虽然观察组的不良反应发生率较对照组升高（高血压、皮肤反应的发生率明显高于对照组（P＜0.05）），但大多数为1、2 级不良反应，患者可以耐受，3 级不良反应在停药后可以恢复，未见4 级不良反应，不良反应可控制，具有一定的安全性。

综上所述， 与单纯使用TACE 治疗相比，TACE联合阿帕替尼治疗中晚期肝癌具有更好的疗效，不良反应可控制，具有一定的安全性。