合成阿司匹林的催化方法综述

2021-10-17崔文娟

化学与粘合 2021年5期

崔文娟

（铜川职业技术学院，陕西铜川727031）

前言

阿司匹林是由水杨酸和乙酸酐的酰化反应合成的一种酯类化合物，又名乙酰水杨酸，其作为一种非甾体抗炎药，在医药领域具有广泛应用。最早被应用于治疗消炎、疼痛等。随着对阿司匹林药理作用的深入研究，近年来科学家发现其能有效降低心肌梗死、脑卒中的死亡率，甚至可降低结直肠癌风险。因此，阿司匹林受到越来越多科研工作者的关注。目前，催化合成阿斯匹林的方法主要有酸催化、碱催化及近些年兴起的绿色催化，每种方法都有其优势与劣势，本文将对各类催化方法进行综述。

图1 阿司匹林的合成方法Fig.1 The Synthetic method of Aspirin

1 酸催化法

合成阿司匹林的原料之一乙酸酐，其羰基氧在酸性条件下可被质子化，使羰基碳的正电性增大，促进了水杨酸中羟基氧的进攻，加快了酰化反应的速率。

1.1 有机酸催化法

目前用于催化合成阿司匹林的有机酸有草酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、对氨基苯磺酸、柠檬酸，有机酸催化剂，具有不腐蚀设备、环保等优势，但有些催化剂催化效率不高，工业应用前景受限。各有机酸催化法比较如表1所示。

表1 有机酸催化法Table 1 Organic acid catalytic method

隆金桥等[1]用草酸催化合成阿司匹林，发现水杨酸与乙酸酐物质的量比为1∶3，用0.5g催化剂，80℃反应50min，阿司匹林收率高达91.5%。该方法设备腐蚀不严重，环境污染小，有应用前景。

2013年，李玉文等[2]用三氟甲磺酸催化合成阿司匹林，水杨酸与乙酸酐物质的量比为1∶2，用水杨酸质量的0.2%的催化剂，50℃反应50min，收率为90.4%。该方法催化剂用量少，环保经济，具有广阔应用前景。

李继忠等[3]用对甲苯磺酸催化合成阿司匹林，底物物质的量比为水杨酸∶乙酸酐∶对甲苯磺酸=1∶2∶0.0153，81～85℃反应20min，产率为94.44%，产品纯度≥99%（高效液相色谱法测）。该催化方法反应速率快，阿司匹林产率高，污染少，具有工业应用价值。赵卫星等[4]用对氨基苯磺酸催化合成阿司匹林，物质的量比为水杨酸∶乙酸酐=1∶3.5（2g水杨酸，4.76mL乙酸酐），0.4g催化剂，80～85℃反应6min，收率达到62.33%。该方法反应用时短，但收率不够高，应用价值受限。

周秀龙等[5]用柠檬酸催化合成阿司匹林，物质的量比为水杨酸∶乙酸酐=1∶3，1.0g催化剂，70℃反应40min，收率为91%。该方法具有不腐蚀设备，催化剂用量少等优点，具有工业化生产应用前景。

1.2 无机酸催化法

表2 无机酸催化法Table 2 Inorganic acid catalytic method

目前用于催化合成阿司匹林的无机酸主要是浓硫酸和磷酸，阿司匹林的传统合成方法即为浓硫酸催化。无机酸做催化剂，存在设备易腐蚀，副产物多等诸多问题。

最早合成阿司匹林是在浓硫酸的作用下，水杨酸与乙酸酐发生酰化反应而来，收率约60%。2015年耿涛[6]团队改进了该方法，发现物质的量比为水杨酸∶乙酸酐=1∶2（3g水杨酸，5g乙酸酐），滴加5滴浓硫酸，80℃反应30min，收率可提高20%以上，但该方法易腐蚀设备，副产物多的缺点仍然存在。

吕亚娟等[7]在微波作用下，用磷酸做催化剂合成出了阿司匹林。物质的量比为水杨酸∶乙酸酐=1∶2（0.01mol水杨酸，0.02mol乙酸酐），滴加2滴浓磷酸，300W微波反应3.5min，收率达90%。该法相比较浓硫酸催化，反应用时大大缩短，且收率大幅提高。

2 碱催化法

利用碱能够破坏氢键的作用，一些科研工作者用碱作催化剂合成阿司匹林。

2.1 有机碱催化法

目前用于催化合成阿司匹林的有机碱有尿素、三乙胺、吡啶，有机碱催化阿司匹林合成避免了酸性催化剂腐蚀设备的缺陷，且具有反应条件温和、收率高、绿色环保等特点。

郑广进等[8]用尿素催化合成阿司匹林，物质的量比为水杨酸∶乙酸酐=1∶3，催化剂尿素为水杨酸质量的5%，85℃反应60min，阿司匹林收率为94.06%。该催化法对设备腐蚀性小，产物收率高，环境污染少，具有工业应用价值。

管晓渝等[9]借助微波辐射，用三乙胺催化合成阿司匹林，物质的量比为水杨酸∶乙酸酐=1∶2，三乙胺用量为水杨酸物质的量的10%，微波辐射400W，80℃反应20min，阿司匹林收率为73.2%。该法操作简单，反应用时短，绿色环保。

林沛和等[10]用吡啶作催化剂合成阿司匹林，反应物用量为水杨酸2.0g，乙酸酐5.9mL，吡啶0.1g，即底物物质的量比为1∶4.2，催化剂用量为水杨酸质量的5%，80℃反应30min，纯化后阿司匹林收率可达80.2%。该法相比浓硫酸作催化剂的较传统合成方法，收率较高，但由于吡啶容易吸水，较易形成共沸物，使得反应温度控制困难。

表3 有机碱催化法Table 3 Inorganic acid catalytic method

2.2 无机碱催化法

目前用于催化合成阿司匹林的无机碱主要有氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠，碳酸钾。无机碱催化法具有绿色环保、后处理简单等特点。

史兵方等[11]用固体氢氧化钠为催化剂合成阿司匹林，物质的量比为水杨酸∶乙酸酐=1∶2.5，催化剂为水杨酸质量的10%，160W超声辐射，40℃反应8min，收率达到93%。该法操作简单，条件温和，反应用时短，产物产率较高，具有一定应用价值。

张国升等[12]用固体氢氧化钾催化合成阿司匹林，底物2.5g水杨酸与3.0mL乙酸酐，加入0.2g氢氧化钾，即底物物质的量为水杨酸∶乙酸酐=1.8∶3.2，催化剂的量为水杨酸质量的8%，60～65℃反应20min，产物纯化后收率达到90%。该法具有反应温度低，收率高，产率纯度高等特点。

补朝阳等[13]用碳酸钠催化合成阿司匹林，物质的量比为水杨酸∶乙酸酐=1∶1.75，催化剂为水杨酸摩尔量的1.32%，加热回流反应60min，产物收率达到74.3%。该法具有操作条件易于控制，后处理简单，经济环保等特点。

吴汉福等[14]用碳酸钾催化合成阿斯匹林，物质的量比为水杨酸∶乙酸酐=1∶1.75，催化剂为水杨酸物质的量的5%，60℃反应30min，收率达到78.8%。该法具有较好的重现性，但反应速度慢且反应不完全。

表4 无机碱催化法Table 4 inorganic acid catalytic method

3 其他催化法

阿司匹林合成中除可用酸或碱催化外，还可借助绿色合成技术，提高合成收率、反应速率等。

3.1 微波催化法

微波是一种频率为300MHz～300GHz的电磁波，具有波粒二象性，有加热速度快、均匀等特点，被广泛应用于有机合成研究中。王彩霞[15]等研究了微波辐射作用下，底物物质的量比为水杨酸∶乙酸酐=1∶1.5，催化剂为水杨酸质量的3%，吡啶、六氢吡啶、草酸钾、乙酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、脯氨酸几种催化剂下产物的收率情况，发现550W微波辐射，无水乙酸钾催化，反应5min，可获得纯品阿司匹林的收率高达81.46%。该法对设备没有腐蚀性，环保经济且反应速度快，收率高，具有一定开发价值。

3.2 超声催化法

超声波是一种频率在20000Hz以上的声波，由于其空化效应的存在，被广泛应用于有机合成的研究中。空化效应能够瞬间产生高温、高压环境，作用于反应物分子，促进化学反应的发生。袁叶等[16]在超声辅助下，探索了浓硫酸、亚硫酸氢钠、磷酸二氢钠、氢氧化钠、醋酸钠、苯甲酸钠催化合成阿司匹林的最佳催化剂及最优反应条件。发现底物物质的量比为水杨酸∶乙酸酐=1∶2.5，催化剂为水杨酸质量的8%，醋酸钠催化，超声辅助75℃反应20min，收率达到88%。该法由于超声辐射的引入，极大地加快的反应速率，相较于传统合成方法，具有环境污染少，反应时间短等优点。

3.3 离子液体催化法

离子液体是一种全部由离子组成的液体，常温下为液态，其种类由组成离子液体的阴阳离子决定，具有低蒸汽压、低毒、热稳定性好、溶解性独特等优点。赵金花等[17]用N-甲基-N-磺酸基吗啉盐酸盐的酸性离子液体替代传统合成方法中浓硫酸催化反应，发现物质的量比为水杨酸∶乙酸酐=1∶2，催化剂用量为3mL，70℃反应30min，收率达到77%。该法具有催化活性高、操作简便等特点，符合绿色化工的要求，具有广阔的应用前景。