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血清VEGF、TLR4水平及CTCs在肺癌、乳腺癌和前列腺癌骨转移中的临床意义

2021-10-15宁尚福杨勇凌振雄林才华

海南医学 2021年19期
关键词:前列腺癌阳性率病灶

宁尚福,杨勇,凌振雄,林才华

吴川市人民医院肿瘤科,广东 湛江 524500

骨转移为恶性肿瘤的常见并发症,骨转移易引发高钙、疼痛、病理性骨折等骨相关事件,严重影响患者生活质量[1]。流行资料报道,多数肺癌、乳腺癌及前列腺癌患者可发生骨转移[2]。目前骨转移的治疗缺乏根治性手段,抗骨转移治疗仅可延缓骨转移的进展,骨转移的早期诊疗对恶性肿瘤患者预后改善有重要作用。骨活检是诊断骨转移的金标准,但其创伤较大,难以用于骨转移治疗期间的动态监测。最新研究发现[3],多种实验指标和恶性肿瘤骨转移有良好相关性。血管内皮生长因子(VEGF)能够为肿瘤细胞的生长提供有利条件,能够反映肿瘤恶性程度,临床研究报道,VEGF 在多种恶性肿瘤骨转移患者中呈过表达[4]。Toll 样受体4 (TLR4)是介导炎症反应的重要因子。有研究认为,TLR4的表达和恶性肿瘤的侵袭、转移能力有直接关系[5]。循环肿瘤细胞(CTCs)对于恶性肿瘤预后评价有重要作用。既往研究表明,外周血CTCs 浓度越高提示患者预后越差[6]。本研究旨在探讨血清VEGF、TLR4水平及CTCs在肺癌、乳腺癌和前列腺癌骨转移中的临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析吴川市人民医院2019年1~12月收治的100例初诊肺癌、乳腺癌及前列腺癌骨转移患者(骨转移组)的临床资料。纳入标准[7]:①均符合肺癌、乳腺癌及前列腺癌的诊断标准,并通过穿刺活检病理确诊及手术切除术病理检查确诊;②近期ECT骨扫描和MRI均明确诊断骨转移;③预计生存期大于3个月;④均有骨痛症状;⑤均予以相关标准抗肿瘤治疗,并接受骨转移治疗。排除标准:①既往有陈旧性骨折、骨退行性病变、骨慢性感染和其他肿瘤者;②肝功能损伤者;③既往因骨转移接受过相关治疗者;④其他肿瘤转移者;⑤重度恶液质状态的癌症患者。100 例患者中男性57 例,女性43 例;年龄25~72岁,平均(53.97±5.42)岁;肺癌47例,乳腺癌23例,前列腺癌30例;骨转移灶<3处32例,≥3处68例;骨转移疗效判定无效21 例,有效79 例。选择同期我院收治的94例初诊肺癌、乳腺癌及前列腺癌无骨转移患者纳入对照组,其一般状况评分、临床分期、病理类型、前期治疗方式与骨转移组肺癌、乳腺癌及前列腺癌病例分布一致。94 例患者中男性51 例,女性43 例;年龄26~70 岁,平均(52.86±5.61)岁;肺癌47 例,乳腺癌20例,前列腺癌27例。两组患者的基础资料比较差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核通过。

1.2 观察指标(1) 比较两组患者的VEGF、TLR4 水平和CTCs 阳性率。收集所有患者清晨空腹外周静脉血,用酶联免疫分析法测定血浆中VEGF 水平。采用Western blot法检测患者血浆中TLR4 mRNA表达情况。 采用Cellsearch 检测系统测定外周血CTCs,将7.5 mL 外周血中CTCs 检出个数≥5 个纳为阳性。(2)比较不同骨转移病灶者的VEGF、TLR4水平和CTCs 阳性率。骨转移组患者均接受12 个月随访,将随访期间发生骨转移疼痛加重或重新出现骨转移、骨转移灶增加、病理性骨折、脊髓压迫均纳入发生骨相关事件。(3)比较不同骨转移疗效者的VEGF、TLR4水平和CTCs 阳性率。骨转移疗效评价:治疗后经X线及扫描等检查,原病变全部消失,且至少4周判定为完全缓解;溶骨性病灶部分缩小或钙化,或者成骨性病灶密度减低判定为部分缓解;病变无明显改变判定为稳定;原有病灶扩大或发生新病灶判定为进展[7]。完全缓解、部分缓解判定及稳定均判定为有效,进展判定为无效。(4)比较骨转移有无骨相关事件发生者的VEGF、TLR4水平和CTCs阳性率。

1.3 统计学方法应用SPSS20.0 软件进行统计学分析,计量资料符合正态分布,以均数±标准差(±s)表示,组间均数比较采用t 检验,计数资料比较采用χ2检验,均以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的VEGF、TLR4 水平和CTCs 阳性率比较骨转移组患者的VEGF、TLR4 水平和CTCs阳性率明显高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 两组患者的VEGF、TLR4水平和CTCs阳性率比较[±s,例(%))

表1 两组患者的VEGF、TLR4水平和CTCs阳性率比较[±s,例(%))

组别骨转移组对照组t/χ2值P值例数100 94 VEGF (pg/mL)341.85±40.68 236.97±28.75 20.619 0.001 TLR4 14.19±1.37 10.15±1.12 22.405 0.001 CTCs阳性率67(67.00)14(14.89)54.094 0.001

2.2 不同骨转移病灶者的VEGF、TLR4 水平和CTCs 阳性率比较骨转移灶数目≥3 处组患者的VEGF、TLR4、CTCs 阳性率高于骨转移灶数目<3 处,差异均有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 不同骨转移病灶者的VEGF、TLR4 水平和CTCs 阳性率比较[±s,例(%)]

表2 不同骨转移病灶者的VEGF、TLR4 水平和CTCs 阳性率比较[±s,例(%)]

组别骨转移灶数目≥3处骨转移灶数目<3处t/χ2值P值例数68 32 VEGF (pg/mL)355.09±43.29 313.72±35.13 4.720 0.001 TLR4 15.03±1.48 12.41±1.14 8.847 0.001 CTCs阳性率56 (82.35)11 (34.38)22.654 0.001

2.3 不同骨转移疗效者的VEGF、TLR4 水平和CTCs阳性率比较治疗有效组患者的VEGF、TLR4、CTCs 阳性率低于无效组,差异均有统计学意义(P<0.05),见表3。

表3 不同骨转移疗效者的VEGF、TLR4 水平和CTCs 阳性率比较[±s,例(%)]

表3 不同骨转移疗效者的VEGF、TLR4 水平和CTCs 阳性率比较[±s,例(%)]

组别无效组有效组t/χ2值P值例数21 79 VEGF (pg/mL)371.14±44.27 334.06±39.73 3.711 0.001 TLR4 16.28±1.53 13.63±1.33 7.860 0.001 CTCs阳性率18 (85.71)49 (62.03)4.211 0.040

2.4 骨转移有无骨相关事件发生者的VEGF、TLR4 水平和CTCs 阳性率比较有骨相关事件发生组患者的VEGF、TLR4、CTCs阳性率高于无骨相关事件发生组,差异均有统计学意义(P<0.05),见表4。

表4 骨转移有无骨相关事件发生者的VEGF、TLR4 水平和CTCs 阳性率比较[±s,例(%)]

表4 骨转移有无骨相关事件发生者的VEGF、TLR4 水平和CTCs 阳性率比较[±s,例(%)]

组别有骨相关事件发生组无骨相关事件发生组t/χ2值P值例数39 61 VEGF (pg/mL)363.03±42.26 328.31±39.67 4.162 0.001 TLR4 15.79±1.41 13.17±1.34 9.344 0.001 CTCs阳性率31 (79.49)36 (59.02)4.509 0.034

3 讨论

肺癌、乳腺癌及前列腺癌为临床常见的恶性肿瘤,此类肿瘤骨转移的风险较高,骨转移不仅影响原发疾病的治疗,且骨质破坏所致的病理性骨折、疼痛等也大大降低了患者生活质量。但部分骨转移患者早期缺乏相关症状,尽早诊治对患者生存质量改善有重要作用。尽管正电子发射计算机断层扫描、磁共振成像对骨转移检测的特异度及灵敏度高,但其费用高昂,且有一定放射性损伤[8]。近年来有研究发现,实验室指标对恶性肿瘤骨转移有较高的预测价值[9]。

肿瘤血管生成在恶性肿瘤发生发展中有重要作用,VEGF为血管调控因子,其可促进血管内皮细胞发生有丝分裂,参与肿瘤血管生成,增加血管通透性。临床研究证实,VEGF 过表达能够增加实体肿瘤的瘤负荷,增强侵袭、转移能力[10]。既往研究也表明,随着恶性肿瘤患者病理分级及临床分期的增加,其VEGF水平相应上升[11]。现有研究指出,VEGF和骨组织的生长有一定关系,可通过旁分泌、自分泌形式,调控细胞增殖、迁移、分化等反应,参与骨发育、修复和癌症骨转移[12]。本研究结果显示,有骨转移组VEGF水平显著高于无骨转移组,提示VEGF水平和恶性肿瘤骨转移有一定关系。分析原因可能为VEGF高表达能够参与病灶微血管形成,增强肿瘤细胞的侵袭转移能力,促进肿瘤病灶的远处播散,从而导致骨转移的发生。同时本研究发现,骨转移数目>3处患者VEGF水平相对较高,治疗后有效者VEGF水平明显低于无效者,提示通过测定VEGF水平能够一定程度的反映疗效。随访研究发现,发生骨相关事件者VEGF水平明显高于未发生骨相关事件者,进一步表明,VEGF对患者预后有一定预测作用。

一项研究证明,炎症反应能够参与肿瘤的发生发展[13],TLR4 是炎症反应中的重要因子,其可在多种恶性肿瘤中高表达,和肿瘤增殖、侵袭等恶性生物学行为有关联。TLR4可诱导血管生成因子抗凋亡蛋白的生成,促进肿瘤细胞生存,并引起免疫抑制,提高肿瘤细胞的侵袭能力。临床研究指出,TLR4 是恶性肿瘤骨转移的危险因素,TLR4 水平较高者更易发生骨转移[14]。本研究观察显示,骨转移患者TLR4 水平相对较高,随着骨转移灶数目的增加,患者TLR4水平相应上升,表明TLR4 水平和恶性肿瘤患者骨转移有一定关系。经治疗发现,骨转移治疗有效者TLR4 水平较低,且未发生骨相关事件者TLR4 水平更低,提示TLR4水平和骨转移患者疗效和预后有一定关系。

CTCs 是由肿瘤脱落进入机体外周血的细胞,CTCs为恶性肿瘤扩散的主要表现形式。CTCs和原发肿瘤细胞的遗传特性或抗原相似,但其获取方式较为简便,且创伤更小,可重复性高。有关研究显示,CTCs具有侵袭性高、恶性程度高,可逃避机体的免疫监视等特点。血液中检出CTCs为实体瘤发生远处转移的必需条件,CTCs 可降低细胞粘附力,减少上皮表达,导致细胞结构改变,增加间质表达,诱导肿瘤细胞迁移及浸润,从而参与恶性肿瘤转移灶的形成[16]。张孝钦等[17]研究报道,CTCs可反映恶性肿瘤患者肿瘤转移和病情改变特征,对恶性肿瘤的疗效和复发预测均有重要作用,可为疾病的诊疗提供参考依据。结合以上报道,提示CTCs 在恶性肿瘤骨转移中有一定作用。本研究中,发生骨转移组CTCs阳性率相对较高,且骨转移灶数目>3者CTCs阳性率更高,提示CTCs对恶性肿瘤的骨转移有一定预测价值。另外本研究中,骨转移治疗有效者CTCs 阳性率更低,且未发生骨相关事件者CTCs阳性率也相对较低,说明CTCs能够一定程度的反映骨转移患者效果和转归情况。

TLR4能够促进VEGF的分泌,增强肿瘤细胞的侵袭能力。BANYS-PALUCHOWSKI 等[18]研究报道,VEGF的表达下调能够抑制恶性肿瘤转移,减少CTCs计数。以上研究间接表明VEGF、TLR4 及CTCs 之间可能有一定相关性,但本研究尚未进一步分析三者之间的关系,有待后续研究循证。

综上所述,血管调控因子VEGF、TLR4及CTCs的检测有利于肺癌、乳腺癌及前列腺癌骨转移患者病情、疗效和预后的判断。

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