交泰丸治疗2型糖尿病伴失眠症58例临床研究

赵一璟 张婧婧 范尧夫 曹 琳 曹 雯

（1.南京医科大学附属江宁医院，江苏南京 211100；2.江苏省中西医结合医院，江苏南京 210028）

2型糖尿病是以血糖升高为特征的一种慢性代谢性疾病，全球约有4.25亿糖尿病患者，而中国已经是全球糖尿病患病率最高的国家之一[1]。2型糖尿病可导致各种急慢性并发症，对社会造成巨大的经济负担[2]。研究表明，糖尿病患者容易伴有失眠症状，这可能与其焦虑、抑郁及心理负担增加等有关[3]。睡眠质量下降，同样也影响血糖，进一步导致糖代谢紊乱[4]。由此，我们推测改善2型糖尿病患者失眠症状，有利于糖尿病病情的控制。交泰丸是中医经典方剂，出自明代韩懋《韩氏医通》，原方由黄连和肉桂组成，是治疗失眠的经典方剂[5]。近年来研究发现，交泰丸具有降低糖尿病患者血糖的作用[6]，但其机制尚不明确。本研究在正常降糖治疗基础上运用交泰丸治疗2型糖尿病伴失眠患者，并与使用艾司唑仑治疗的对照组进行疗效比较，同时观察药物对患者血清5-羟色胺（5-HT）水平的影响，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料选择2019年1月至2020年1月在江苏省中西医结合医院及南京市江宁医院内分泌科门诊就诊并确诊为2型糖尿病伴失眠的患者，共120例，随机分为治疗组与对照组，每组60例。疗程结束时，治疗组因未坚持服药脱落2例，对照组无病例脱落，最终治疗组完成58例，对照组完成60例。治疗组男24例，女34例；平均糖尿病病程（5.54±1.98）年，平均失眠病程（3.23±1.49）年；平均年龄（47.23±9.56）岁。对照组男22例，女38例；平均糖尿病病程（6.00±2.34）年，平均失眠病程（2.96±1.37）年；平均年龄（48.84±11.13）岁。2组患者性别、年龄、病程等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。本研究经江苏省中西医结合医院伦理委员会批准（2018WKY062）。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准糖尿病诊断标准按照2017年制定的《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》[7]。失眠诊断标准按照中华医学会精神病学分会睡眠障碍学组2012年制定的《中国成人失眠诊断与治疗指南》[8]。

1.2.2 中医诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则（第一辑）》[9]，同时结合临床实际，拟定失眠心肾不交证诊断标准。包括主症（失眠、心烦畏热、口燥咽干、舌红少苔）和次症（头晕耳鸣、腰膝酸软、多梦、脉细数），具备2项主症和1项次症，即可诊断。

1.3 纳入标准同时符合2型糖尿病和失眠心肾不交证的中西医诊断标准；年龄18～70岁；目前以1～2种口服降糖药控制血糖；自愿参加本研究并签署知情同意书。

1.4 排除标准患有严重心脑血管疾病者；严重肝肾功能不全者；有严重糖尿病慢性并发症者；有糖尿病急性并发症者；糖化血红蛋白大于8%者；备孕、妊娠或哺乳期女性；过敏体质，或对本研究药物成分过敏者。

1.5 脱落标准发生病情恶化或出现严重不良事件；受试者出现合并症、并发症等特殊情况；受试者不愿继续参加研究。

2 治疗方法

所有患者在原有2型糖尿病药物治疗基础上，给予失眠干预治疗。

2.1 治疗组给予交泰丸颗粒剂口服，药物组成为黄连10 g、肉桂1 g，颗粒剂由江阴天江药业有限公司生产。每日1剂，分2次服。

2.2 对照组给予艾司唑仑片（华中药业股份有限公司，批号：20180903）1 mg/次，每日1次，睡前服用。

2组均以治疗7 d为1个疗程，共治疗4个疗程。

3 疗效观察

3.1 观察指标

3.1.1 匹兹堡睡眠质量指数量表（PSQI）评分采用匹兹堡睡眠质量指数量表对2组患者治疗前后睡眠质量进行评估，评估项目包括入睡时间、睡眠质量、睡眠时间、睡眠障碍、睡眠效率、催眠药物、日间功能损害等，每项0～3分，总分21分，评分越高表示睡眠质量越差。

3.1.2 中医证候积分治疗前后对2组患者的中医证候进行评分。主症根据无、轻、中、重分别计0、2、4、6分，次症根据无、轻、中、重分别计0、1、2、3分[10]。

3.1.3 血清5-HT水平与空腹、餐后2 h血糖治疗前后2组患者空腹8 h以上取静脉血，分离血清，采用酶联免疫法检测5-HT水平。同时，采用葡萄糖氧化酶法检测患者空腹血糖及餐后2 h血糖。

3.2 失眠临床疗效判定标准根据《中药新药临床研究指导原则（第一辑）》[9]制定。临床痊愈：中医证候总积分减少≥90%，睡眠正常或恢复如前，睡眠时间在6 h以上，PSQI量表分值下降≥75%；显效：中医证候总积分减少≥70%、＜90%，睡眠时间增加超过3 h，睡眠质量好转，PSQI量表分值下降≥50%、＜75%；有效：中医证候总积分减少≥30%、＜70%，睡眠时间增加但不超过3 h，失眠症状减轻，PSQI量表分值下降≥25%、＜50%；无效：中医证候总积分减少＜30%，失眠症状缓解不明显或无改善，PSQI量表分值下降＜25%。

3.3 统计学方法采用SPSS 19.0统计软件对数据进行统计分析。首先进行正态性检验，符合正态分布的数据采用（±s）表示，治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用独立t检验；非正态分布数据采用中位数（四分位数间距）表示，治疗前后比较采用Wilcoxon检验，组间比较采用kolmogorov-smirno检验。设检验水准为α=0.05，P＜0.05为差异有统计学意义。

3.4 治疗结果

3.4.1 2组患者失眠临床疗效比较结果见表1。

表1 治疗组与对照组失眠临床疗效比较 单位：例

3.4.2 2组患者治疗前后中医证候积分比较治疗后2组患者失眠症状均较治疗前明显改善（P＜0.001），治疗组心烦畏热、舌红少苔、腰膝酸软、多梦证候积分和中医证候总积分均较治疗前明显降低（P＜0.001），且均明显低于对照组（P＜0.05）。详见表2。

表2 治疗组与对照组患者治疗前后中医证候积分比较[中位数（四分位数间距）] 单位：分

3.4.3 2组患者治疗前后PSQI评分比较治疗前2组患者PSQI评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后2组患者PSQI评分均较治疗前明显降低（P＜0.001），治疗组评分明显低于对照组（P＜0.001）。详见表3。

表3 治疗组与对照组患者治疗前后PSQI评分比较[中位数（四分位数间距）] 单位：分

3.4.4 2组患者治疗前后5-HT及空腹、餐后2 h血糖比较治疗前2组患者血清5-HT、空腹血糖和餐后2 h血糖比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，治疗组5-HT较治疗前明显升高（P＜0.001），且明显高于同时期对照组（P＜0.05）；治疗组空腹血糖和餐后2 h血糖均较治疗前明显降低（P＜0.001），且明显低于同时期对照组（P＜0.05）。详见表4。

表4 治疗组与对照组治疗前后5-HT及空腹、餐后2 h血糖比较[中位数（四分位数间距）]

4 讨论

交泰丸主治心火亢盛、心肾不交等证，既往多用于治疗失眠，对糖尿病、更年期综合征等亦有疗效[11]。2型糖尿病可归属于中医学“消渴”范畴，病机为阴虚燥热。本病患者多伴有心烦、急躁易怒、失眠、焦虑等症状，因情志失调、心火亢盛引发消渴病者颇为多见。泻心火及补肾水是治疗糖尿病的重要方法。交泰丸中黄连、肉桂二药相须为用，寒热并行，相辅相成，有泻南补北、交通心肾之妙。本研究结果表明，交泰丸可明显改善2型糖尿病伴失眠患者的失眠症状，降低心烦畏热、舌红少苔、腰膝酸软、多梦证候积分及PSQI评分，缓解患者不适症状，效果明显优于艾司唑仑。

本研究发现，交泰丸具有良好的降糖效果，这也与我们之前的研究结果一致[12]。有研究发现，给予糖尿病模型小鼠交泰丸治疗4周后降糖效果显著，其作用机制可能与增加脂肪组织过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α（PGC-1α）和葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）的表达有关[13]。近年来，黄连在临床上也多用于糖尿病的治疗。有研究发现黄连可以通过增加葡萄糖摄取来改善葡萄糖耐量，从而有效地降低糖尿病小鼠的血糖水平[14]。肉桂可促进胰岛素分泌，具有类胰岛样作用，能够增加胰高血糖素样肽-1（GLP-1）分泌，延缓胃排空，抑制葡萄糖苷酶活性，增加GLUT4表达[15]。

5-HT是一种神经递质，既往在中枢神经系统疾病中研究较多。5-HT水平过低，会导致抑郁、冲动甚至自残等负面行为。近年来研究发现，5-HT在改善睡眠方面具有重要作用，其机制可能与抑制脑组织内单胺氧化酶活性，减少单胺类神经递质氧化分解有关[16]。本研究发现交泰丸能升高2型糖尿病患者体内5-HT水平。交泰丸作为复方制剂，含有多种有效成分，部分有效成分能够提高5-HT水平。如肉桂成分中以松柏醛刺激5-HT释放的活性最强，肉桂醛次之，肉桂醇亦具有作用[17]。有台湾学者报道，黄连中的有效成分小檗碱具有激活神经元细胞5-HTR1A，抑制触突后5-HTR1A和5-HTR2表达的作用，提示小檗碱对不同细胞5-HT受体具有特异性调控作用[18]。由此我们认为，交泰丸可以通过提高机体5-HT水平来改善患者的失眠症状。

近年来研究表明，外周组织5-HT在多种疾病中发挥重要作用，其对糖代谢的影响则成为糖尿病领域的研究热点[19]。交泰丸对于2型糖尿病伴失眠患者具有良好的临床治疗效果，除改善失眠症状外，还能够降低血糖，提高血清5-HT水平。后续，我们将进一步探究交泰丸通过影响体内5-HT水平来调整2型糖尿病患者血糖水平的具体机制。