奥拉西坦对大面积脑梗死的治疗效果及机制*

曾莉梅， 蒙喜斯， 崔伟， 韦艳花， 班毓徽

(广西医科大学附属武鸣医院 神经内科， 广西 南宁 530199)

急性脑梗死是临床常见的脑血管疾病，是在各种因素刺激下脑血管发生狭窄或闭塞，使脑组织血供发生突然中断，引起的神经功能缺损。大面积脑梗死通常是由于颈内动脉、大脑中动脉等主干动脉发生闭塞所致的神经功能缺损，具有病情危重、并发症多、预后差、致残率和病死率高等特点[1]。目前临床治疗脑梗死的常规方法包括吸氧、降颅压、抗血小板聚集、营养神经、维持水电解质平衡等，往往难以获得满意的疗效[2]。奥拉西坦是一种具有改善智能作用的神经递质γ-氨基丁酸的环状衍生物，可改善大脑皮质、海马部位的能量代谢、重建脑皮质组织结构和功能，进而减轻神经功能缺损及智能障碍，且用药安全。目前奥拉西坦在各种原因引起的智能障碍性疾病的治疗中应用广泛[3]，但在大面积脑梗死治疗中的相关研究报道较少，本研究采用奥拉西坦辅助治疗大面积脑梗死患者，分析其疗效及作用机制，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年5月—2020年1月救治的90例大面积脑梗死患者作为研究对象，纳入标准：(1)参考文献[4]诊断为大面积脑梗死；(2)经颅脑CT等影像学确诊；(3)患者入院时为首次发病；(4)梗死灶直径>4 cm、或梗死面积波及2个以上脑叶，发病时间在12 h内；(5)临床资料完整。排除标准：(1)患者有恶性肿瘤或存在免疫系统疾病；(2)患者有出血倾向；(3)患者有心房纤颤、心肌梗死、心脏瓣膜疾病及肝肾肺功能不全等；(4)生命体征不稳定；(5)过敏体质。90例研究对象根据治疗方案分为对照组和观察组，对照组男女比例为25 ∶20，年龄45～70岁，平均(55.89±8.99)岁；美国国立卫生院神经功能缺损(NIHSS)评分(18.89±3.55)分；12例患者伴高血压，10例伴糖尿病，14例存在吸烟史。观察组男女比例为24 ∶21，年龄45～70岁，平均(56.19±9.55)岁；NIHSS评分(18.96±3.71)分；14例患者伴高血压，10例伴糖尿病，12例存在吸烟史。2组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法

1.2.1对照组 给予常规对症支持治疗，低流量吸氧、应用脱水剂降低颅内压、阿司匹林抗血小板、他汀类药物调脂，根据病情采用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂稳定血压、采用胞磷胆碱改善脑代谢等。连续治疗2周。

1.2.2观察组 在对照组常规治疗的基础上，加用奥拉西坦(河北医科大学生物医学工程中心)治疗，将奥拉西坦4 g加入0.9%氯化钠注射液250 mL静脉滴注，1次/d。连续治疗2周。

1.3 观察指标

比较2组患者的治疗效果， 记录2组患者治疗前和治疗2周时的NIHSS评分和Barthel指数水平；于治疗前、治疗第3和第7天时检测2组患者血清高敏C反应蛋白(hs-CRP)、溶性细胞间黏附分子-1(sICAM-1)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、促生长激素释放肽(Ghrelin)水平，记录2组患者治疗期间的不良反应。疗效判定：(1)患者未出现残疾情况，其肌力水平为5级，神经功能缺损评分(NDS)下降超过90%为基本痊愈；(2)患者肌力水平为4级，NDS评分降低，且幅度低于90%，但高于45%为显效；(3)患者肌力水平为2～3级，NDS评分降低，且幅度低于90%，但高于18%为有效；(4)患者肌力、NDS评分等无改善为无效。NIHSS评分总分30分，分值与神经功能缺损正相关。Barthel指数总分100分，分值与患者日常生活能力正相关。2组患者采血前均禁食8 h或以上，血液标本3 000 r/min离心10 min分离血清，hs-CRP、sICAM-1、MMP-9及Ghrelin水平均采用酶联免疫吸附法检测，仪器及试剂购于深圳雷杜生命科学有限公司(RT-6000型酶标仪)以及上海酶联生物科技有限公司。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 治疗效果

结果显示，治疗结束时，观察组脑梗死患者的总有效率高于对照组，有统计学意义(χ2=3.920，P=0.048)。见表1。

表1 两组脑梗死患者的治疗效果

2.2 NIHSS评分和Barthel指数

结果显示，2组脑梗死患者治疗前NIHSS评分和Barthel指数比较，差异无统计学意义(P>0.05)；2组患者治疗2周时Barthel指数高于治疗前、NIHSS评分低于治疗前，且观察组治疗2周时的Barthel指数明显高于对照组、NIHSS评分明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.001)。见表2。

表2 两组脑梗死患者治疗前后NIHSS评分和Barthel指数比较

2.3 血清hs-CRP、sICAM-1、MMP-9及Ghrelin水平

结果显示，2组脑梗死患者治疗前血清hs-CRP、sICAM-1、MMP-9及Ghrelin水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；2组患者治疗第3和第7天时血清hs-CRP和MMP-9水平均低于治疗前(P<0.05)，对照组治疗第3天时血清sICAM-1水平高于治疗前(P<0.05)，第7天时恢复正常(P>0.05)；观察组治疗第3天时sICAM-1水平与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗第7天时血清sICAM-1水平低于治疗前(P<0.05)；对照组第3和第7天时血清Ghrelin水平低于治疗前(P<0.05)，观察组治疗第3天时血清Ghrelin水平低于治疗前(P<0.05)，治疗第7天时恢复正常(P>0.05)。观察组第3和第7天时血清hs-CRP、sICAM-1、MMP-9水平低于对照组、Ghrelin水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组脑梗死患者血清hs-CRP、sICAM-1、MMP-9及Ghrelin水平

3 讨论

大面积脑梗死是神经科的急危重症，可引起脑灌注急剧减少，出现中心坏死区、周围缺血半暗带。脑组织在缺氧状态下大量释放氧自由基，损伤神经元细胞膜，引起钙离子超载，无氧代谢增加，促进兴奋性氨基酸释放，对神经元产生直接毒性作用[5]。缺血半暗带内的细胞活性受损，但尚未凋亡，及时恢复该区域的血流灌注是改善患者预后的关键。溶栓治疗虽然可迅速开通阻塞的血管，但其治疗时间窗仅为4.5 h，多数患者并不能在溶栓时间窗内就诊[6-7]。常规的吸氧、降颅压、抗血小板聚集、保护神经、维持水电解质平衡等对症支持治疗效果欠佳，因此大面积脑梗死患者的预后往往较差[8-9]。

有研究认为，脑保护剂的应用可提高神经细胞对缺氧环境的耐受能力，有利于挽救缺血半暗带内的细胞活性[10]。奥拉西坦可改善智能，在多种疾病引起的智能障碍的治疗中应用较多[11]。本研究采用奥拉西坦辅助治疗大面积脑梗死，结果显示2组患者治疗2周时Barthel指数高于治疗前、NIHSS评分低于治疗前，且观察组治疗2周时的Barthel指数明显高于对照组、NIHSS评分明显低于对照组，而NIHSS评分用于评估卒中患者神经功能缺损程度，Barthel指数用于患者日常生活能力[12-13]。所以提示奥拉西坦可提高疗效，更好地减轻患者病残程度，改善自理能力。这是由于奥拉西坦可透过血脑屏障，激活脑组织内的腺苷酸激酶，促进脑皮质中磷酯酰胆碱合成、乙酰胆碱转运等过程，改善脑组织能量代谢、重建脑组织的结构和功能，进而减轻神经元损伤[12-13]。

hs-CRP是一种急性时相反应蛋白，对机体炎症反应程度具有灵敏的指示作用，有研究发现，hs-CRP可引起斑块不稳定、破裂、脱落，有利于血栓形成，增加心脑血管缺血性疾病的发生风险[14-15]。脑梗死患者体内hs-CRP水平与神经损伤呈负相关[16]。sICAM-1是免疫球蛋白超家族成员，既是一种黏附分子，又是一种共刺激分子，可加重局部炎性损伤程度，扩大脑梗死范围、加重功能障碍[17-18]。MMP-9可降解细胞外基质，作用于动脉粥样硬化斑块时可引起纤维帽变薄、斑块破裂，继而引起血栓形成、心脑血管阻塞而加重缺血。MMP-9还可破坏血脑屏障、加重脑水肿[19-20]。Ghrelin是由胃肠道分泌的小分子多肽，辛酰化Ghrelin是其主要活性形式，主要表达于垂体、下丘脑等部位，参与脑血管病变过程[21]。血中Ghrelin可通过交感神经调节炎症反应，当脑组织缺血发生后Ghrelin受体数目减少，继发组织炎性变化、脑水肿，机体的抗炎作用下降，缺血区域血流量减少而致神经元凋亡[22]。随着脑组织水肿减退、脑供血恢复，Ghrelin水平回升[23-25]。本研究通过检测上述指标发现，2组患者治疗第3和第7天时血清hs-CRP和MMP-9水平均低于治疗前(P<0.05)，对照组治疗第3天时血清sICAM-1水平高于治疗前(P<0.05)，但第7天时恢复正常(P>0.05)，而观察组治疗第7天时血清sICAM-1水平才低于治疗前(P<0.05)，同时2组患者血清Ghrelin水平均低于治疗前(P<0.05)，但观察组治疗第7天时恢复正常(P>0.05)。而治疗后观察组血清hs-CRP、sICAM-1、MMP-9水平低于对照组、Ghrelin水平高于对照组(P<0.05)。提示奥拉西坦治疗大面积脑梗死的机制可能与调节hs-CRP、sICAM-1、MMP-9、Ghrelin的表达水平有关。

综上所述，大面积脑梗死是神经科常见的危重症，常规疗法难以获得满意的疗效。本研究结果证实奥拉西坦可改善局部能量代谢，改善患者预后，与既往研究相比，本研究还通过检测炎症因子、黏附分子等水平初步探讨其作用机制，发现奥拉西坦治疗大面积脑梗死的机制可能与调节hs-CRP、sICAM-1、MMP-9、Ghrelin的表达水平有关。