血清白蛋白水平与缺血性脑卒中相关性分析

王珩 葛正阳 滕若凌 孙北辰 蔡东平

心血管疾病是我国人口死亡的第一位原因，其中脑卒中的患病率和死亡率均呈上升趋势［1］。研究表明，血清白蛋白水平与缺血性脑卒中的发生相关［2］，且可预测缺血性脑卒中预后［3］，但这些研究结果多来自高加索人群。以往研究表明，白蛋白水平与心血管疾病相关［4］，白蛋白水平与缺血性脑卒中的联系是否存在于汉族人群，尚未见报道。本文探讨血清白蛋白水平与缺血性脑卒中的相关性，为缺血性脑卒中的防治提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2010年1月至2013年12月苏州大学附属第一医院心内科住院的年龄≥16岁的中国汉族患者13,834例。排除标准：①重复住院；②甲状腺功能、肾功能、肝功能异常；③入院时未查载脂蛋白a（apo A）、载脂蛋白b（apo B）及血清白蛋白者；④未行冠状动脉造影且无缺血性脑卒中；⑤未发生缺血性脑卒中且冠状动脉造影阳性者。缺血性脑卒中的诊断标准［5］：①急性起病；②局灶神经功能缺损（一侧面部或肢体无力或麻木，语言障碍等），少数为全面神经功能缺损；③影像学出现责任病灶或症状/体征持续>24 h；④排除非血管性病因；⑤脑CT/MRI排除脑出血。

1.2 方法 收集患者的一般资料，包括性别、年龄、身高、婚姻状况、吸烟、饮酒、生化指标等。吸烟者定义为在过去的1年内吸烟或戒烟≤6个月；既往吸烟者定义为戒烟>6个月。饮酒者定义为6个月内至少饮酒1次/周，既往饮酒者定义为戒酒>6个月。因药物因素可改变入院时测量的血压及血糖情况，对于原发性高血压及2型糖尿病的诊断依据患者既往史。甲状腺功能异常包括甲状腺功能亢进及甲状腺功能减退。肾功能不全定义为根据肾脏病饮食改良（MDRD）方程计算eGFR<60 mL/（min·m2）。冠心病的定义为冠状动脉造影术（CAG）显示至少一支冠状动脉或其主要分支狭窄>50%，以及未行CAG但有典型劳力性心绞痛症状和心电图或24 h动态心电图的动态变化。降脂药物指他汀类药物，主要包括阿托伐他汀钙片（立普妥）、瑞舒伐他汀钙片（可定）和辛伐他汀片（舒降之），对其进行二分类处理，划分为使用降脂药物组和未使用降脂药物组。实验室检查于空腹8 h后的第2天晨间采血进行。实验室检查中采用溴甲酚绿法测定血清白蛋白水平，通过日本奥林巴斯AU5400型全自动生化分析仪完成测定。其他生化指标按说明书进行操作。

1.3 统计学方法 采用STATA 15.1统计软件。经Skewness-Kurtosis正态性检验，计量资料均不符合正态分布，以M（IQR）表示，组间比较采用Wilcoxon秩检验。计数资料以n（%）表示，组间比较用似然比χ2检验。多因素分析采用Logistic回归分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般特征 共收集13,834例患者，排除重复住院者2025例；甲状腺功能、肾功能、肝功能异常者888例；入院时未查apo A及apo B者1334例；未查血清白蛋白者65例；未行冠脉造影且无缺血性脑卒中者4420例；未发生缺血性脑卒中且冠脉造影阳性者2941例。实际纳入患者2161例，其中病例组553例，对照组（未发生过缺血性脑卒中且冠脉造影阴性的非冠心病者）1608例。见表1。

表1 患者基线资料

2.2 血清白蛋白作为连续变量时相对风险 见表2。

表2 血清白蛋白每升高1g/L的OR值

2.3 血清白蛋白作为分类变量时相对风险 见图1、2。

图1 缺血性脑卒中在各分位数中的分布

2.4 血清白蛋白对非缺血性脑卒中识别能力的切割值 以血清白蛋白识别非缺血性脑卒中患者，C统计量为0.6575，根据约登指数最大原则求血清白蛋白水平切割值为39.4 g/L，此时敏感性为78.79%，特异性为47.56%。见图3。

图2 白蛋白四分位浓度与缺血性脑卒中OR值比较

图3 血清白蛋白水平对诊断非缺血性脑卒中能力的ROC曲线

2.5 敏感性与交互作用分析 在缺血性脑卒中的患者中，所纳入的分层因素未发现与血清白蛋白存在交互作用。

3 讨论

本研究结果显示，中国汉族人群中的血清白蛋白水平与缺血性脑卒中发生相关。随着血清白蛋白水平的增高，缺血性脑卒中发病的相对风险下降。与女性相比，男性白蛋白水平的减低与缺血性脑卒中相关性更强。中国汉族人群血清白蛋白判别缺血性脑卒中的切割值为39.4 g/L。在男性、女性及总体人群中，随白蛋白水平四分位数的增加，OR基本呈现下降趋势，且趋势检验差异有统计学意义。未发现血清白蛋白水平与传统危险因素存在交互作用。

近年来，多项研究已证明白蛋白水平与心脑血管疾病的发生及预后相关［6］。HE等［7］一项横断面研究发现血清白蛋白是初发心梗的危险因素，同时也是房颤的独立危险因素。XIA等［8］一项队列研究将白蛋白浓度从低到高分为三个分位，发现随分位数的降低，全因、心血管、心源性死亡的HR升高，且趋势检验差异有统计学意义。XU等［2］纳入北曼哈顿2986例患者进行随访时间中位数为12年的队列研究，发现全因卒中患者白蛋白浓度最低分位相较于最高分位HR为1.76，认为白蛋白水平与脑卒中发生相关，这与本研究观点一致。一项挪威的横断面研究［9］对随机抽取的5071名受试者进行分析，发现白蛋白较低组（<47 g/L）对于白蛋白较高组（>47 g/L）的OR=1.83，与本研究结果相似。

根据ADAMS提出的TOAST分型［10］，缺血性脑卒中按其病因学分为五型：①大动脉粥样硬化性卒中；②心源性脑栓塞；③小动脉闭塞性卒中；④其他原因所致的卒中；⑤不明原因的缺血性卒中。该分型有助于解释血清白蛋白降低与缺血性脑卒中相关的可能机制，白蛋白具有清除自由基的能力［11］，多项研究认为氧化应激与动脉粥样硬化、房颤相关［12］。血清白蛋白可以增加胶体渗透压，稀释血液，有助于改善组织缺血［13］。白蛋白是血液中激素、药物、氨基酸和游离脂肪酸运输的载体［14］，通过与花生四烯酸结合，竞争性抑制通过环氧合酶合成血栓烷A2的途径。此外，白蛋白还可结合血小板活化因子（PAF），抑制PAF诱导的血小板聚集［15］。WANG等研究发现，白蛋白通过改变小鼠toll样受体4和调节性T细胞来诱导对缺血性脑卒中的神经保护［16］。

本研究尚存在不足，白蛋白水平存在波动，入院时的白蛋白水平不一定能代表患者真实的水平，虽已排除可能影响结局的多种疾病状态，并进行多因素矫正减少偏倚，但仍可能存在影响最终结果的因素未被考虑。白蛋白反映营养状况［6］，由于卒中后可能留有吞咽困难等后遗症，部分患者可能存在长期营养不良［5］，患者在卒中后饮食习惯的改变也会造成白蛋白水平与卒中前有较大差异。横断面数据不能排除这些影响。综上，中国汉族人群血清白蛋白水平降低可增加脑卒中的发生。有必要进一步进行前瞻性研究，以明确血清白蛋白与缺血性脑卒中的关系。