重症肺结核合并真菌感染患者的临床特征及发病危险因素分析

冀小波 毛敏杰 徐节坤 潘晓鸿 黄晓庆 潘蕾 邱君克 汪彩红

肺结核患者往往因免疫功能低下、肺组织及气管结构遭到破坏等临床特征，加重了病情的严重程度及治疗难度[1]。重症肺结核患者病情迁延难愈，需接受ICU治疗，治疗中涉及抗生素类和糖皮质激素类药物的使用以及侵袭性操作，有提升患者合并真菌感染的风险[2]。肺结核与肺部真菌感染的症状存在相似点，容易发生误诊，从而影响肺结核的临床治疗效果及预后[3]。本研究通过分析重症肺结核合并真菌感染患者的临床特征，并探讨发生真菌感染的危险因素，以期为临床诊断及治疗提供依据。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2010年1月至2020年9月在杭州市红十字会医院结核ICU住院的重症肺结核患者232例，其中合并真菌感染70例（感染组），未合并真菌感染162例（未感染组）。真菌感染诊断标准：经纤维支气管镜获得的支气管肺泡液或痰液中检出真菌菌丝、孢子（须排除口腔污染），并符合以下条件：（1）在基础肺病的基础上出现呼吸道感染症状加重；（2）影像学检查肺部存在渗出性或菌球样改变；（3）有真菌感染的诱发因素[4]。本研究经医院医学伦理委员会审批通过，所有患者或家属均签署知情同意书。

1.2 方法 所有患者均按自制的肺结核调查问卷进行资料采集与病情评估。问卷主要包括以下内容：（1）一般资料：性别、年龄、BMI、急性生理与慢性健康评分（acute physiology and chronic health evaluation，APACHE）Ⅱ评分、吸烟史；（2）合并症：包括糖尿病、呼吸衰竭、肝功能不全、肾功能不全；（3）肺结核情况：初治性、继发性、血行播散性；（4）肺部症状：喘憋、咯血；（5）实验室检查：WBC、Hb、CRP、白蛋白；（6）影像学表现：影像学表现 3肺野以上、空洞、纤维化；（7）治疗方法：广谱抗生素治疗、糖皮质激素治疗、侵袭性操作（包括气管切开、纤维支气管镜、肺部穿刺活检、胸腔穿刺等）[5]。收集资料由同一批工作人员进行，并采用同样的引导话语。

2 结果

2.1 重症肺结核合并真菌感染的真菌类型分析 70例重症肺结核合并真菌感染均为单一真菌菌种感染，其中曲霉菌最为常见，共48例（68.57%），其次为白假丝酵母菌14例（20.00%），热带假丝酵母菌5例（7.14%），光滑假丝酵母菌3例（4.29%）。

2.2 两组患者临床特征比较 感染组有糖尿病，咯血，影像学表现3肺野以上、空洞、纤维化，广谱抗生素及糖皮质激素治疗＞7 d、侵袭性操作者比例均高于未感染组，而白蛋白水平低于未感染组，差异均有统计学意义（均 P＜0.05），见表 1。

表1 两组患者临床特征分析

2.3 重症肺结核合并发生真菌感染的危险因素分析 对单因素分析有统计学意义的自变量进行赋值，见表2。以影响因素为自变量、真菌感染的发生与否作为因变量行多因素logistic回归分析，结果发现侵袭性操作、广谱抗生素治疗、糖皮质激素治疗是重症肺结核患者合并真菌感染的危险因素（均P＜0.05），而白蛋白水平是保护因素（P＜0.01），见表 3。

表2 自变量赋值

表3 重症肺结核合并真菌感染的多因素分析

2.4 典型病例分析 3个典型病例的影像学资料见图1-3。

图1 例1，女，79岁。因间质性肺炎接受长期糖皮质激素治疗[a：2016年6月入院后肺部CT平扫示右上肺曲菌球，肺泡灌洗液半乳甘露聚糖（+）；b：9个月后肺部CT平扫示右上肺大片实变内虫蚀空洞，痰涂片及培养证实结核分枝杆菌]

图2 例2，男，88岁。“慢性阻塞性肺疾病”病史，咳嗽、咳痰，气促加重，长期吸入糖皮质激素治疗，血WBC及降钙素原升高（a-b：2018年4月入院后CT示两肺胸膜下结节影，伴空洞，同时可见有小叶中心性结节及树芽征，痰培养烟曲霉；c-d：4个半月后CT示空洞部分吸收，细支气管病变明显，痰结核基因检测阳性，利福平敏感）

图3 例3，男，60岁，“慢性阻塞性肺疾病”病史，长期吸入糖皮质激素治疗，行“右下肺前基底段切除术”术后，病理诊断慢性肉芽肿性炎伴机化及局灶坏死；术后持续高热，血WBC为9.9×109/L，CRP 170 mg/L，降钙素原 0.17 μg/L[a-b：术后第 6 天胸部 CT检查所见；c-d：术后第9天胸部CT平扫示多发肺实变、胸膜下小结节（空洞）、支气管壁增厚，纤支镜下气道黏膜白斑，痰培养、灌洗液宏基因检测：烟曲霉]

3 讨论

真菌是临床诊治过程中常需应对的一种条件致病菌，肺结核患者往往免疫功能较差，尤其呼吸系统的防御能力较低，存活于口腔的条件致病性真菌易经过呼吸道侵袭机体，进而引发真菌感染[6]。ICU病区的患者往往病情严重而复杂，病程也更久，进一步加重了真菌感染的风险。因此对于合并真菌感染的重症肺结核患者的临床特征及危险因素尚需要进一步分析。既往研究表明，肺结核患者可能有10%～15%合并真菌感染[7]，本研究重症肺结核患者中真菌感染的发病率为30.17%（70/232），明显高于一般住院患者。分析原因在于重症肺结核患者具有病情更严重、进展更复杂等临床特征。

本研究中感染组70例患者均为单一菌种感染，以曲霉菌为最常见（68.57%），其次为白假丝酵母菌（20.00%）。曲霉菌及白假丝酵母菌均为上呼吸道感染的常见条件致病菌，与既往研究所见一致[8]。重症肺结核患者发生真菌感染时，应针对真菌类型行相应抗菌治疗。

本研究提示，侵袭性操作、广谱抗生素治疗是重症肺结核患者合并真菌感染的独立危险因素。正常机体中存在的固有菌群可阻碍真菌生长并阻碍真菌与上皮的黏附。侵袭性操作、广谱抗生素治疗可干扰固有菌群的分布，损伤机体的黏膜屏障，进而诱导真菌感染的发生[9-10]。既往研究同样提示，肺结核患者中采用侵袭性操作可能破坏黏膜的屏障保护作用，为细菌入侵创造了条件。此外，广谱抗生素治疗可对皮肤及黏膜的屏障功能产生影响，使机体生理性防御屏障失去效用，促进真菌的移动及传播，为真菌侵袭及感染创造有利条件[11]。

本研究提示，糖皮质激素治疗是重症肺结核合并真菌感染的独立危险因素。糖皮质激素是临床常用的一种免疫抑制剂，可减少单核、巨噬细胞等免疫细胞的数量并改变免疫细胞的分布，通过多种方式干预机体免疫功能，进而影响患者对真菌的易感性[12]。此外，糖皮质激素可加重肺结核患者的慢性消耗状态，促进支气管黏膜上皮的损伤，使其易因病原微生物菌群混乱而继发真菌感染[13]。

本研究还提示，白蛋白水平是重症肺结核合并真菌感染的独立保护因素。白蛋白水平是评估患者营养状况的重要指标，肺结核是营养不良相关的消耗性疾病，且重症患者持续处于高代谢状态，可引发患者营养摄入不足、消耗增加，因此重症肺结核患者具有较高的营养不良发病风险[14]。营养不良可引发蛋白质合成不足，免疫相关生理功能受限，免疫器官萎缩，淋巴细胞的数量降低，免疫细胞的杀伤力下降，进而引发细胞免疫能力的下降[15]。因此，应早期检测患者的白蛋白水平以评估患者的营养状况，针对性给予合理、充分的营养支持治疗以维持组织器官的正常代谢，进而预防真菌感染的发生并提升抗感染治疗的效果[16]。

综上所述，重症肺结核患者往往具有较高的真菌感染发病率，侵袭性操作、广谱抗生素治疗、糖皮质激素治疗是重症肺结核合并真菌感染的独立危险因素，而白蛋白水平是独立保护因素。对于长期接受侵袭性操作、广谱抗生素或糖皮质激素治疗以及有低白蛋白血症的重症肺结核患者应注意真菌感染的风险，一旦发生肺部真菌感染，做到早期诊断、合理处置及有效控制。