新生儿化脓性脑膜炎神经系统并发症与血清 NSE、S-100B、NT-proCNP水平的关系研究

侯秋英 应勤来 张梅娟 滕懿群

新生儿化脓性脑膜炎指出生后28 d内细菌感染引起的脑膜炎症，由于新生儿免疫系统发育不成熟，血脑屏障通透性大，细菌容易透过血脑屏障进入颅内，因此，发病率较高[1]。不同国家和地区新生儿化脓性脑膜炎的病原菌分布和种类有明显差异[2-3]。本病治疗时间长，大多数病原菌难以清除，约15%～18%的患儿可发生神经系统并发症，其中约10%～20%可出现神经系统后遗症（包括行为异常、学习困难，严重者可出现听力丧失、智力低下、癫痫等）[4]。因此，早期诊断和治疗新生儿化脓性脑膜炎对改善患儿预后具有重要意义，但目前尚缺乏有效的方法。血清神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、S100 钙结合蛋白 B（S100 calcium binding protein B，S-100B）、C 型利钠肽（C-type natriuretic peptide，NT-proCNP）是神经胶质和神经元损伤的外周血标志物[5]。国内尚未见3者联合应用预测新生儿化脓性脑膜炎神经系统并发症发生的报道。本研究通过探讨新生儿化脓性脑膜炎神经系统并发症与血清NSE、S-100B、NT-proCNP水平的关系，为早期识别和治疗神经系统并发症提供依据。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2017年1月至2019年12月嘉兴市第二医院和浙江省台州医院NICU收治的新生儿化脓性脑膜炎患儿168例（其中嘉兴市第二医院96例、浙江省台州医院72例）。新生儿化脓性脑膜炎参照《实用新生儿学》的标准进行诊断，即具备感染和化脑的临床表现，脑脊液常规、生化检查结果符合化脑的诊断标准或脑脊液中培养出细菌[6]。纳入标准：符合上述诊断标准的出生后28 d内新生儿（足月儿、校正胎龄早产儿）。排除标准：患有新生儿缺氧缺血性脑病、颅内出血、脑脊膜膨出、胆红素脑病、凝血功能异常或遗传代谢性疾病者。根据有无神经系统并发症，将患儿分为有并发症组29例和无并发症组139例。有并发症组男15例，女14例；胎龄36+6（34+2，39+6）周；出生体重3 030（2 580，3 920）g；神经系统并发症：听力损害12例，脑积水6例，硬膜下积液4例，颅内出血和脑室管膜炎各2例，脑软化和脑梗死各1例。无并发症组男71例，女68例；胎龄37+6（34+6，39+4）周；出生体重 3 280（2 660，3 980）g。两组患儿性别、胎龄、出生体重等比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。本研究经嘉兴市第二医院医学伦理委员会审批通过，所有患儿家属均签署知情同意书。

1.2 血清 NSE、S-100B、NT-proCNP水平检测 采用ELISA法。所有患儿入院时抽取静脉血3 ml，置试管常温下3 000 r/min离心20 min，取上清液-70℃冻存待测。采用美国雅培LB960化学发光分析仪检测血清NSE水平，采用美国Cygnus公司S-100A12试剂盒检测血清S-100B水平，采用BIOMEDICA公司48T试剂盒检测血清NT-proCNP水平。上述操作均严格按照实验说明书进行。

1.3 脑脊液细菌培养 经家属知情同意后行腰椎穿刺术，无菌试管留取1.5 ml脑脊液，均送实验室作细菌培养。

2 结果

2.1 两组患儿血清NSE、S-100B、NT-proCNP水平比较 有并发症组患儿血清NSE、S-100B、NT-proCNP水平均明显高于无并发症组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

表1 两组患儿血清NSE、S-100B、NT-proCNP水平比较

2.2 血清NSE、S-100B、NT-proCNP预测新生儿化脓性脑膜炎发生神经系统并发症的效能 ROC曲线显示，血清NSE的AUC为0.715，灵敏度为0.817，特异度为0.746；S-100B 的AUC 为0.693，灵敏度为 0.654，特异度为0.887；NT-proCNP的AUC为0.796，灵敏度为0.827，特异度为0.916。当NSE、S-100B及NT-proCNP 3者联合评估时，AUC为0.896，灵敏度为0.870，特异度为0.903。3者联合检测较血清NSE、S-100B、NT-proCNP单独检测更有意义（均P＜0.01），见图1-2。

图1 血清神经元特异性烯醇化酶（NSE）、S100钙结合蛋白B（S-100B）、C型利钠肽（NT-proCNP）预测新生儿化脓性脑膜炎患儿发生神经系统并发症的ROC曲线

图2 血清神经元特异性烯醇化酶（NSE）、S-100钙结合蛋白B（S-100B）、C型利钠肽（NT-proCNP）3者联合预测新生儿化脓性脑膜炎发生神经系统并发症的ROC曲线

2.3 新生儿化脓性脑膜炎患儿脑脊液细菌培养阳性病原菌分布 168例患儿脑脊液细菌培养阳性39例（23.21%），其中革兰阳性菌占53.85%（21/39），以B族溶血链球菌最多；革兰阴性菌占46.15%（18/39），以大肠埃希菌最多，见表2。

表2 39例新生儿化脓性脑膜炎患儿脑脊液培养阳性病原菌分布

3 讨论

新生儿化脓性脑膜炎是新生儿时期常见的中枢神经系统感染，多为血流感染，也有邻近组织感染细菌直接侵入脑膜引起。目前，新生儿化脓性脑膜炎确诊的重要方法是脑脊液常规生化检查，金标准仍是脑脊液的病原学检查，但存在常规细菌培养阳性率低、耗时长等问题[7]。在积极治疗的同时，行脑脊液聚合酶链反应及病原菌DNA检测可以提高病原阳性检出率[8]。新生儿化脓性脑膜炎由于临床表现缺乏特异性，早期诊断困难，常并发听力损害、脑积水、硬膜下积液等并发症，其致病菌以B族溶血链球菌、大肠埃希菌为主[6]，与本研究相一致。

新生儿化脓性脑膜炎早期表现不典型，颅内高压症状不明显，又缺乏神经系统阳性体征，容易延误诊治，病情严重时会导致死亡，即使幸存也可能会有后遗症，严重影响儿童的生活和健康[9]。随着医学影像学技术的提高，通过CT和MRI检查可发现并发症[10]。Zhang等[11]报道MRI增强FLAIR序列扫描对新生儿化脓性脑膜炎的早期诊断率较高，但有放射性辐射、对比剂及镇静剂使用等局限性。因此，积极寻找有意义的血清生物学标志物显得尤为重要。

NSE是胞质内糖酵解酶烯醇化酶的神经元型，对神经元和神经外胚层细胞有特异性[12]。S-100B是螺旋-环-螺旋结构家族的一种酸性钙结合蛋白[13]，主要存在于神经胶质细胞及特定的神经元亚群中，是脑损伤的常用非特异性标志物[14]。已有报道证实，急性细菌性脑膜炎患者脑代谢受损程度与NSE水平有关，其水平持续升高，表明脑组织持续受损恶化[15]。在结核性脑膜炎患儿，S-100B和NSE在第1周的初始浓度和最高浓度与不良预后相关，早期检测对其诊断具有重要价值[16-17]。NT-proCNP作为利钠肽的活性形式之一，主要由血管内皮产生，在中枢神经系统和肾脏中有表达[18]。NT-proCNP与炎症性疾病有关，是脓毒症的潜在标志物，当并发颅内感染和中毒性脑病时其明显升高；而且在脓毒症早期，血浆NT-proCNP的高峰浓度可能有助于预测神经系统阳性症状及神经功能障碍的发生[5]。本研究发现有并发症组患儿血清NSE、S-100B、NT-proCNP水平均高于无并发症组，与上述研究结果相一致，且3者联合检测更有意义。

综上所述，血清NSE、S-100B、NT-proCNP水平与新生儿化脓性脑膜炎的神经系统并发症发生有关。在积极治疗新生儿化脓性脑膜炎的同时，建议及时检测血清NSE、S-100B、NT-proCNP水平，有助于早期识别发生神经系统并发症的可能，从而改善预后。