幼年特发性关节炎诊治进展

卢美萍

幼年特发性关节炎（juvenile idiopathic arthritis，JIA）是一组以慢性关节炎为主要特征的儿童期最常见的风湿性疾病[1-2]。JIA除关节受累外，还可引起发热、皮疹、眼睛葡萄膜炎及心、肺、胃肠道、神经系统等全身多系统受累，也是造成小儿致残和失明的首要原因。本病病因未明，发病机制复杂，无特效治疗药物，至今尚不能根治，早期诊断、及时治疗是改善预后的关键[1-6]。因此，加强对本病的认识至关重要，本文就JIA的诊断和治疗进展作一述评。

1 JIA的病因、发病机制和流行病学特征

1.1 病因和发病机制 JIA的病因和发病机制至今尚未明确，JIA有明显家族聚集趋势，但没有发现与致病直接相关的单个基因变异。可能与遗传、感染、关节外伤和创伤、环境影响如潮湿与气候变化以及心理刺激等多因素诱发的免疫紊乱有关[1-2]。

1.2 流行病学特征 JIA无确切的发病率。国外报道JIA发病率约为1.6/10万～23/10万，女孩多于男孩[1]；而国内住院患儿调查发现男孩多于女孩，其中1～3岁幼儿以女孩多见，发病率约为男孩的2倍，而男孩发病高峰年龄为8～10岁[2]。全身型JIA（systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA）发病率为 3.5/10万～13.9/10万，可发生于任何年龄段，发病高峰年龄为1～5岁，男女性别无差异。欧美国家以少关节型JIA（oligoarthritis juvenile idiopathic arthritis，O-JIA）最常见。国外报道sJIA约占JIA的10%，亚洲国家sJIA占比较大，可高达25%～50%[1-2]。

2 JIA诊断的变迁

2001年前，JIA曾称为幼年类风湿关节炎（juvenile rheumatoid arthritis，JRA）或幼年慢性关节炎（juvenile chronic arthritis，JCA）。为了便于国际间协作组更好地对该类疾病进行研究，2001年国际抗风湿病联盟（Internation League Against Rheumatism，ILAR）将JRA或JCA统一称为JIA（以下简称2001版），将16岁以前发病、原因不明、持续6周以上的关节炎统一命名为JIA，并将JIA分为7个临床亚型（表1）[1-3，5]。但是，该分类标准仍存在一定缺陷，于是，2018年国际儿童风湿病试验组织（Pediatric Rheumatology International Trials Organization，PRINTO）提出对JIA分类标准进行更新（以下简称2018版），2018版将JIA发病年龄16岁以前改为18岁以前，删除了2001版中的O-JIA、类风湿因子（rheumatoid factor，RF）阳性多关节型 JIA（polyarthritis JIA，P-JIA）、RF阴性P-JIA、银屑病性关节炎（psoriasis arthritis，PsA），新增RF阳性 JIA、早发性抗核抗体（antinuclear antibody，ANA）阳性 JIA，具体包括 6个亚型：全身型JIA、RF阳性JIA、附着点炎/脊柱关节炎相关JIA、早发性ANA阳性JIA、其他JIA以及未分类JIA[7]。但新的2018版JIA分类标准的获益尚有待临床验证，因此，本文仍以2001版JIA分类标准为参考，在下面的内容中作重点讲述。

表1 JIA分型（2001版）、诊断要点与成人相对应关节炎比较

3 JIA各亚型的临床特点、诊断及鉴别诊断

根据ILAR2001版JIA分类标准，JIA包括以下7个临床亚型[1-3，5]。

3.1 sJIA 被认为是一种自身炎症性疾病，固有免疫失调在其发病机制中起重要作用。与JIA其他亚型不同，sJIA以发热、皮疹等全身症状为主，病情较重，病死率高，死亡病例约占JIA的2/3。根据其病程经过，sJIA可分为3个临床表型：（1）单相型：约占11%～40%，预后较好；（2）多相型：约占 2.3%～34%，病情多次反复；（3）持续相：约占51%～66%，病情迁延不愈，炎症持续存在，此型预后最差。

3.1.1 sJIA临床特点 本病以发热、皮疹等全身症状为主，发热多表现为弛张热，每日热峰超过39℃，骤升骤降，发热常达2周以上。2001版JIA分类标准将sJIA定义为：16岁以前起病，≥1个关节炎，同时或之前发热至少2周以上，其中，至少连续每天弛张发热3 d以上，且伴随至少以下一项或更多症状：（1）短暂的、非固定的红斑样皮疹；（2）全身淋巴结肿大；（3）肝脾肿大；（4）浆膜炎。2001版将关节炎作为sJIA的主要症状，并作为sJIA诊断的必备条件，但是，部分患儿起病初没有关节炎表现或症状不明显，从而导致诊断和治疗的延迟。因此，在2018版不再将关节炎作为sJIA必备条件，而是作为2个主要标准之一。

3.1.2 sJIA诊断 2018版sJIA诊断的主要标准包括：（1）可消退的（不固定的）红斑样皮疹；（2）关节炎；次要标准包括：（1）全身淋巴结肿大和（或）肝肿大和（或）脾肿大；（2）浆膜炎；（3）关节痛持续时间＞2周（无关节炎）；（4）白细胞增多（≥15 000/mm3），即满足发热至少 2周以上，并伴有以上2个主要标准或者1个主要标准加上2个次要标准，并排除感染、肿瘤、自身免疫或单基因型自身炎症性疾病等疾病后即可诊断。

3.1.3 sJIA鉴别诊断 需注意鉴别很多发热性疾病，如脓毒血症、血液系统肿瘤、神经母细胞瘤、川崎病、系统性血管炎、其他结缔组织病如白塞病、系统性红斑狼疮（systematic lupus erythematosis,SLE）及单基因突变的自身炎症性疾病等。尚需除外下列情况：（1）银屑病患儿或一级亲属有银屑病病史；（2）6岁以上人体白细胞抗原B27（HLA-B27）阳性的男性关节炎患儿；（3）强直性脊柱炎、附着点炎症相关的关节炎（enthesitis relatedarthritis，ERA）、骶髂关节炎、瑞特综合征或急性前葡萄膜炎，或一级亲属中有上述疾病之一；（4）至少2次RF阳性，且两次间隔至少3个月。

3.1.4 sJIA相关巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS） MAS是在风湿性疾病基础上发生的具有潜在生命威胁的并发症，最常继发于sJIA，也可发生于SLE、川崎病等。MAS也称为继发性嗜血细胞综合征，但与嗜血细胞综合征的分类标准有所区别。认为当sJIA患者出现持续发热、血清铁蛋白＞684 μg/L，同时具备下列4项指标中任意2项者需考虑sJIA合并 MAS：（1）PLT 减少（≤181 ×109/L）；（2）AST 升高（＞48 U/L）；（3）TG 升高（＞1 560 mg/L）；（4）Fib 降低（≤3 600 mg/L）[1-2，8-12]。

3.2 O-JIA

3.2.1 O-JIA临床特点 主要影响下肢关节，多为非对称性，膝关节最常受累，其次是踝关节，也可累及颞颌关节，表现为关节疼痛和晨僵，约1/4患儿可无关节疼痛，仅表现为关节肿胀。此型关节炎预后相对较好，很少致残。部分患儿症状可不典型，通常在疾病晚期才被发现而耽误治疗。O-JIA是最常引起虹膜睫状体炎（葡萄膜炎）的JIA亚型，可导致患儿视力障碍、甚至失明，另外，ANA阳性也是JIA相关葡萄膜炎的高危因素。

O-JIA实验室检查可有CRP升高、ESR加快等，提示炎症活动性，但无诊断特异性。ESR明显升高预示疾病可进展为扩展型O-JIA。约50%～70%的O-JIA患儿ANA检测可呈阳性。

3.2.2 O-JIA诊断 定义为发病最初6个月有1～4个关节受累。O-JIA有2个亚型：（1）持续性O-JIA：指整个疾病过程中关节受累数≤4个。（2）扩展型O-JIA：指病程6个月后关节受累数≥5个。同时应排除下列情况：（1）银屑病；（2）8 岁以上 HLA-B27 阳性的男性关节炎患儿；（3）家族史一级亲属有HLA-B27相关疾病（强直性脊柱炎、ERA、急性前色素膜炎或骶髂关节炎）；（4）RF阳性；（5）sJIA。国外报道O-JIA是JIA最常见亚型，女孩多见，多于6岁之前起病，约1/3患儿可发展为扩展型 O-JIA[1，5]。

3.2.3 O-JIA鉴别诊断 需与脓毒性关节炎、反应性关节炎、异物性滑膜炎、色素沉着绒毛结节性滑膜炎、动静脉畸形、出血障碍（如血友病）和严重创伤（包括非意外性损伤、莱姆病）等疾病鉴别。

3.3 RF阴性P-JIA

3.3.1 RF阴性P-JIA临床特点 可同时累及大小关节，常累及近端指间关节，也可累及颈椎及下颌关节。颞颌关节受累时可致张口困难、小颌畸形。约有10%～15%的患儿最终出现严重关节炎。部分患儿还可以出现发热、乏力、纳差等关节外表现。实验室检查可见CRP显著升高，同时伴轻度贫血，约40%患儿ANA检测阳性。

3.3.2 RF阴性P-JIA诊断 发病最初6个月有5个及以上关节受累且RF阴性。应排除下列情况：（1）银屑病；（2）8岁以上HLA-B27阳性的男性关节炎患儿；（3）家族史一级亲属有HLA-B27相关疾病（强直性脊柱炎、ERA、急性前色素膜炎或骶髂关节炎）；（4）RF 阳性；（5）sJIA。本型占20%～30%，女孩多见。

3.3.3 RF阴性P-JIA鉴别诊断 需与自身免疫性疾病（如SLE）、淋巴瘤、白血病等鉴别。

3.4 RF阳性P-JIA

3.4.2 RF阳性P-JIA诊断 发病最初6个月有5个及以上关节受累且RF阳性，鉴别诊断同RF阴性P-JIA。本型约占5%～10%，女孩多见。

3.5 PsA

3.5.1 PsA临床特点 关节炎常为非对称性分布，大小关节均可受累（大关节通常为膝关节和踝关节），典型症状为指（趾）炎，以足趾及远端指间关节更为显著。15%～37.5%的PsA患儿可发生葡萄膜炎。ESR、CRP、血小板可轻度升高，轻度贫血，约50%的患儿ANA阳性。

3.5.2 PsA诊断 关节炎合并银屑病，或关节炎合并以下任何 2项：（1）指（趾）炎；（2）指甲凹陷或指甲脱离；（3）家族史一级亲属有银屑病。应排除下列情况：（1）8岁以上HLA-B27阳性的男性关节炎患儿；（2）家族史一级亲属有HLA-B27相关疾病（强直性脊柱炎、ERA、急性前色素膜炎或骶髂关节炎）；（3）RF 阳性；（4）sJIA。本型占2%～15%，多见于白种人，女孩多见，起病年龄多为7～10岁，有明显遗传倾向。银屑病可晚于关节炎起病，但大多在关节炎起病2年内发生。

3.5.3 PsA鉴别诊断 常被误诊为O-JIA，需注意鉴别。

3.6 ERA

3.6.1 ERA临床特点 本型男孩多见，男女比例约为（6～9）∶1，6岁以上起病（通常为青春期前及青春期），大多8～15岁起病，以骶髂关节、脊柱和四肢大关节受累为主，附着点炎是ERA的特征性病理改变。足跟、跟腱、足背、足底、坐骨结节、胫骨转子、胸锁关节、脊椎棘突等也是常见受累部位，表现为相应部位的疼痛和（或）肿胀、活动受限，其中以足跟痛最为常见，约占附着点炎的85%。关节炎可对称分布亦可呈非对称分布，活动后减轻，部分患儿有夜间痛。随病程发展，ERA可逐渐出现中轴关节受累，1/3患儿可表现为骶髂关节炎和脊柱炎，甚至可进展为强直性脊柱炎。本型多数患儿存在HLAB27阳性（占90%）和RF、ANA阴性，多有家族史。本病起病隐匿，全身表现轻微，进展缓慢，少数重症患儿有发热、疲倦、消瘦、贫血或其他器官受累，如不能及时治疗，可造成关节破坏和残疾，也可合并葡萄膜炎。实验室检查无特异性，活动期患儿可见ESR增快，CRP增高、轻度贫血、免疫球蛋白轻度升高等。MRI有助于早期发现骶髂关节炎。

4.4 强化技术指导，引导烟农安全科学合理用药 技术人员要强化技术指导，引导烟农安全科学合理用药。在病虫害暴发初期，及时有效地给烟农指导农药品种选择及施用方法、施用最佳时间，正确的施药部位等。通过多种宣传培训方式，引导烟农转变观念，施药时注意用量，规范施药行为，保护自己及环境安全。在农药品种上尽量使用物理、生物农药进行病虫害的防治，在防治方法上选择绿色防控方式。

3.6.2 ERA诊断 指满足（1）关节炎及附着点炎；或（2）关节炎或附着点炎，且伴有下列情况中至少2项：（1）骶髂关节压痛或炎性反应性腰骶部及脊柱疼痛，而不局限在颈椎；（2）HLA-B27 阳性；（3）8 岁以上发病的男性患儿；（4）家族史一级亲属有HLA-B27相关疾病（强直性脊柱炎、ERA、色素膜炎或骶髂关节炎）。应排除下列情况：（1）银屑病；（2）RF 阳性；（3）sJIA。

3.6.3 ERA鉴别诊断 反应性关节炎或炎性肠病相关性关节炎可表现为附着点炎，需明确病原，注意鉴别。泛发性骨骼肌痛病，患儿可伴有程度很轻的附着点炎，可能被误诊为附着点炎症。

3.7 未分化JIA 指不符合上述任一项或符合上述2类以上的关节炎。

4 JIA及其各亚型的治疗

本病至今尚无根治方法，主要是减轻或消除关节症状，保持关节功能和防止关节畸形。

4.1 一般治疗 让患儿及其家属了解疾病知识是治疗计划中的一部分。急性期应卧床休息。病变时间长者，建议加强功能锻炼及体育活动，以改善姿势和增强肌肉力量。物理治疗（如按摩、腊疗、水疗、夹板固定于功能位置）有助于保持或恢复关节功能、减少肌肉挛缩以及防止畸形。

4.2 药物治疗

4.2.1 非甾体类消炎药（non-steroidal anti-inflammatory drug，NSAIDs） NSAIDs是JIA治疗的一线药物，可快速缓解症状，但不能改善疾病的长期转归，应结合病情联合其他药物治疗。NSAIDs常见不良反应包括恶心、胃烧灼感、肝功能异常、高胆红素血症等胃肠道反应，以及肾损伤、头晕、头痛、失眠、听力障碍、过敏等。在sJIA中，NSAIDs单药治疗推荐用于病情较轻、疾病活动持续＜1个月的患儿，若治疗1周sJIA患儿体温未退，或2～4周后疾病活动度未达到有效应答者，建议使用激素等药物。在其他亚型JIA中，单一NSAIDs治疗多用于疾病活动性低、无关节畸形及预后不良因素者，如治疗2个月后，患者关节炎仍然有活动，必须加用其他药物治疗。一种NSAIDs足量使用1～2周后无效才更换另一种，避免2种或2种以上NSAIDs同时服用。

4.2.2 改善病情抗风湿药物（disease-modifying antirheumaticdrugs，DMARDs）及免疫抑制剂 早期、合理使用DMARDs可延缓病情进展，有助于减停激素，减少JIA致残风险。由于该类药物起效慢，1～3个月起效，故也称慢作用药物，又称为激素助减剂。

4.2.2.1 甲氨蝶呤（methotrexate，MTX） 10～15 mg/m2，每周1次顿服。不良反应：胃肠道症状、一过性肝酶升高、肺间质病变、脱发等。需监测全血细胞计数，肝酶和肾功能。补充叶酸有助于预防肝酶异常、口腔溃疡等不良反应。MTX已作为JIA的一线用药，但对sJIA效果较差。

4.2.2.2 柳氮磺胺吡啶（sulfasalazine，SSZ） 剂量为30～50 mg/（kg·d）（最大剂量2 g），分2～3次服用。不良反应：转氨酶升高、白细胞减少、低免疫球蛋白血症、胃肠道反应、中毒性肝炎、皮疹、骨髓抑制等。P-JIA患儿一经确诊，MTX是首选，也可应用SSZ、来氟米特（leflunomide，LEF）及羟氯喹（hydroxychloroquine，HCQ）等。ERA早期推荐使用MTX或SSZ，SSZ是ERA安全有效的药物。

4.2.2.3 HCQ剂量为4～6 mg/（kg·d）（最大剂量0.2 g），分1～2次口服。不良反应：视网膜炎、视野缺损、肝功能损害、白细胞减少和肌无力。建议每6～12个月进行1次眼科随访。

4.2.2.4 环孢霉素A（cyclosporin A，CsA） 可特异性抑制T淋巴细胞产生IL-2，抑制细胞免疫，是一种非细胞毒免疫抑制剂。起效快，无骨髓抑制的不良反应。常用剂量4～6 mg/（kg·d），需注意检测其血浓度。主要不良反应有高血压、肝肾毒性、神经系统损害、胃肠道反应、齿龈增生及多毛等。CsA可用于重症sJIA，尤其是合并巨噬细胞活化综合征的患儿。

4.2.2.5 硫唑嘌呤（azathioprine，AZA） 对T细胞抑制较明显，并可抑制淋巴母细胞和浆母细胞，但不抑制巨噬细胞的吞噬功能。AZA常用剂量为1～2 mg/（kg·d），1次或分次口服，成人一般100 mg/d，维持量为50 mg/d。不良反应有脱发、皮疹、骨髓抑制包括血小板减少、贫血，胃肠反应有恶心、呕吐，可有肝损害、胰腺炎，对精子、卵子有一定损伤，出现致畸，长期应用可致癌。

4.2.2.6 LEF 具有抗增殖活性的异唑免疫抑制剂，体重＜20 kg，10 mg 隔天口服；20～40 kg，10 mg/d；＞40 kg，10～20 mg/d，1次/d口服。不良反应：腹泻、肝功能损害、瘙痒、皮疹、脱发等。

4.2.3 糖皮质激素 糖皮质激素作为DMARDs起效前的“桥梁”作用，可用于JIA患儿并发严重血管炎、多脏器损害、持续高热、严重贫血、眼及中枢神经系统损害，但其仅能缓解关节症状，而不能使关节炎治愈，也不能防止关节破坏。糖皮质激素能迅速减轻关节炎症和全身症状，其剂量和给药途径根据疾病临床分类和病情严重程度而定。当sJIA患儿发热和关节炎不能被足量NSAIDs药物所控制时，可加服泼尼松0.5～1 mg/（kg·d），顿服或分次服用，一旦得到控制时即逐渐减量而停药。P-JIA患儿在使用NSAIDs及DMARDs如关节炎仍活动，可短暂口服小剂量皮质激素，症状缓解后即尽快减量停用。O-JIA和PsA患儿一般不建议全身应用糖皮质激素。关节腔内注射糖皮质激素适用于O-JIA，但1年不超过4次。合并膜睫状体炎时可用扩瞳剂及激素类眼药水滴眼。而对严重影响视力患儿，除局部注射激素外需加泼尼松口服，先每日服，继以隔日顿服。若JIA合并严重并发症如心包炎、致盲性虹膜睫状体炎或MAS等情况，则需大剂量甲泼尼龙冲击治疗，剂量为10～30 mg/kg，最大量不超过 1 000 mg，1 剂/d，连续 3 d，随后给予小剂量的泼尼松口服或静脉维持，根据病情调整激素用量[1-3，10-15]。

4.2.4 生物制剂 常用的有TNF-α抑制剂（依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗、格利木单抗），在国内，阿达木单抗已有JIA适应证，抗IL-6单克隆抗体（托珠单抗）已有sJIA适应证，尚未在国内获批但在国外有儿童适应证的其他生物制剂还有JAK抑制剂、抗IL-1单克隆抗体[1-3，16-20]。

4.2.4.1 依那西普 为重组人可溶性TNF受体融合蛋白。FDA已批准用于2岁以上P-JIA。依那西普的推荐剂量为每周0.8 mg/kg，分1～2次皮下注射，或每2周1.6 mg/kg，分3次皮下注射，每周总量不超过50 mg，一般在3～4周出现疗效。

4.2.4.2 英夫利西单抗、阿达木单抗和格利木单抗 均为TNF-α单克隆抗体。阿达木单抗是国内唯一获批儿童P-JIA适应证的药物，常用剂量为：以30 kg为界，体重15～＜30 kg，给予20 mg/次，每两周皮下注射1次；体重≥30 kg，给予40 mg/次，每两周皮下注射1次；英夫利西单抗常用剂量为3～6 mg/（kg·次），于第0、2、6周各静脉滴注1次，以后每8周静脉滴注1次。格利木单抗剂量为成人50 mg/次，儿童2 mg/（kg·次），1次/月，皮下注射，后两者在国内尚无儿童适应证。

4.2.4.3 托珠单抗 是一种重组人类抗IL-6受体的单克隆抗体，在国内该药已获批适应证用于2岁及以上儿童sJIA及P-JIA的治疗。sJIA患儿推荐剂量为：体重＜30 kg者，12 mg/（kg·次）；体重≥30 kg者，8 mg/（kg·次），静脉滴注，每两周1次；P-JIA患儿推荐剂量为8 mg/（kg·次），静脉滴注。

4.2.4.4 托法替布片 为Janus酪氨酸激酶（Janus kinase 3 tyrosine-protein kinase，JAK）抑制剂，属于小分子靶向药物，可有效抑制JAK1和JAK3的活性，阻断多种炎性细胞因子的信号转导。儿童口服剂量为体重5～7 kg：2 mg/次，2 次/d；＞7～10 kg：2.5 mg/次，2 次/d；＞10～15 kg：3 mg/次，2 次/d；＞15～25 kg：3.5 mg/次，2 次/d；＞25～＜40 kg：4 mg/次，2 次/d；≥40 kg，按成人剂量，5 mg/次，2次/d，但该药在国内尚无儿童适应证[20]。

4.2.4.5 阿巴西普 为细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytolytic T lymphocyte-associated antigen 4，CTLA4）与人IgG1FC段的可溶性融合蛋白，通过与CD80/CD86结合，抑制协同刺激信号产生，从而抑制T淋巴细胞活化。在国外，该药获批用于6岁以上难治性P-JIA或不能耐受TNF抑制剂的JIA患儿。静脉滴注给药，10 mg/（kg·次），第0、2、4周使用，之后每4周1次。或皮下注射125 mg剂型，剂量为 125 mg，1 次/周[21-22]。

5 预后

关节残疾、畸形是JIA最常见的并发症，合并葡萄膜炎者可致盲。若能及时诊断、治疗得当，可明显减少致残率。大多数O-JIA预后较好，但部分患儿病情易反复。P-JIA预后较差，容易致残，RF阳性较RF阴性PJIA患儿5年缓解率低。sJIA是JIA中病情最重、预后最差的一种亚型，容易合并MAS而导致死亡。ERA症状常持续或反复发作，持续多年后转入静止状态，但若不积极治疗，部分患儿最终累及脊柱而造成脊柱强直[1-2，23]。