经阴道超声测量宫颈管长度结合胎儿纤维连接蛋白检测对早产的预测价值

李凯 代文博

早产是指妊娠28～37 周分娩，在临床较为多见，早产新生儿各个脏器发育不良，是导致围产儿死亡及致残的重要原因，因此预防和预测早产是降低围产儿死亡率及改善预后的重要举措。而准确的早产预测对早产救治方案的制定具有关键的指导作用，寻找有效预测早产的指标一直是临床研究的重点[1，2]。研究显示，胎儿纤维连接蛋白（fFN）与早产及分娩具有较强的相关性[3～5]，但国内缺乏较大样本量的多中心研究。而通过超声尤其是阴道超声对宫颈管长度（CL）进行测量也可以对早产的发生进行预测。由于每种早产预测指标都存在一定的局限性，单一指标的检测敏感性不高，故联合检测是否可以提高预测的敏感性引起越来越多学者的关注。本研究探讨阴道分泌物中fFN 检测及经阴道超声CL 测量对早产的预测价值，现报道 如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料选取2018年1月～2019年12月在我院产检的孕28～35 周具有先兆早产症状的孕妇100 例作为观察组。选择同期在我院产检的健康孕妇100 例作为对照组。对照组年龄20～38 岁，平均（28.6±6.0）岁，孕周28～35 周，平均（31.0±2.0）周；观察组年龄19～39 岁，平均（28.5±6.2）岁，孕周28～35 周，平均（30.9±2.1）周。两组年龄、孕周比较差异无统计学意义（P>0.05）。本研究经我院医学伦理委员会审核批准。

1.2 纳入及排除标准纳入标准：出现先兆早产症状，宫缩间隔超过5min，持续时间<30s，宫口开大不超过2cm，胎膜完整；临床资料完整；有正常书写及沟通能力；对研究知情同意。排除标准：已临产者；中途要求退出者；双胎及多胎者；合并其他妊娠期疾病者；认知及沟通障碍者；未能获得妊娠结局资料者及其他不适合纳入本研究者。

1.3 方法

1.3.1 阴道超声测量CL 排空膀胱后取截石位，阴道探头放置于前穹窿部，不可过度用力，采取矢状切面，将图像放大至全屏的75%以上。测量宫颈内口至外口之间的距离，连续测量3 次后取最小值，同时注意查看宫颈的形状。由两名高年资超声医生经过统一培训后采用相同标准进行测量，取两位医生测量值的平均值作为最后结果。

1.3.2 fFN 测定 采用上转发光法，取标本前1 天禁止阴检，取截石位，充分暴露宫颈后，将无菌拭子放置于后穹窿，停留15s 使拭子浸透，取出后放入专用稀释液中，放置5min，将70μl 样本液体加入样孔，等待20min 后置于仪器中。

1.3.3 随访分娩情况 按分娩结局将观察组再分为早产组和足月组。比较观察组与对照组及早产组与足月组之间CL 及fFN 检测结果的差异；观察检测后7d、8～14d 及15d～37 周的分娩情况，比较不同检测方法对早产预测的灵敏度、特异度、阳性预测值及阴性预测值。

1.4 评价标准①以CL≤25mm 为宫颈管长度缩短[6]。 ②fFN≥50ng/ml 为阳性，<50ng/ml 为阴性[7,8]。

1.5 统计学分析采用SPSS 23.0 软件对数据进行统计学分析，计数资料以n（%）表示，行χ2检验，计量资料以±s表示，行t检验，P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 观察组与对照组fFN、CL 检测结果及早产情况比较与对照组比较，观察组fFN 浓度较高，CL较短，差异有统计学意义（P<0.05）。对照组100 例孕妇中，96 例足月产，4 例早产；观察组100 例孕妇中62 例足月产，38 例早产。观察组早产发生率、CL≤25mm 及fFN 阳性患者比例高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1、2。

表1 观察组与对照组fFN、CL 比较（±s）

表1 观察组与对照组fFN、CL 比较（±s）

组别 n CL（mm） fFN(ng/ml)对照组 100 31.02±3.90 22.30±4.13 观察组 100 20.54±3.45 178.40±15.19 t 20.126 99.164 P<0.001 <0.001

表2 观察组与对照组早产情况比较（n）

2.2 早产组与足月组CL、fFN 检测结果比较观察组35 例CL≤25mm，早 产29 例；65 例CL>25mm，早产9 例。fFN 阳性42 例，早产33 例，fFN 阴性58例，早产5 例。早产组CL≤25mm 及fFN 阳性患者比例高于足月组，差异有统计学意义(P<0.05)，见 表3。

表3 早产组与足月组CL 及fFN 比较[n(%)]

2.3 CL 及fFN 检测预测早产结果及准确性38例早产孕妇中，7d 内分娩7 例，8～14d 分娩11 例，15d～37 周分娩20 例。随访早产情况发现，CL≤ 25mm 及fFN 阳性的孕妇在3 个时段内早产发生率均显著高于CL>25mm 及fFN 阴性孕妇，差异均有统计学意义(P<0.05)。而CL 与fFN 在预测早产的特异度、阳性预测值及阴性预测值方面差异无统计学意义(P>0.05);但fFN（阳性）预测15d～37 周早产灵敏度显著高于CL（≤25mm），差异有统计学意义(P<0.05)。见表4、5。

表4 CL 及 fFN 预测早产结果[n（%）]

2.4 CL 及fFN 联合检测预测早产结果及准确性35 例CL≤25mm 孕 妇 中fFN 阳 性26 例，fFN 阴性9 例；65 例CL>25mm 孕 妇 中fFN 阳 性16 例，fFN 阴 性49 例。CL≤25mm 并 且fFN 阳 性 孕 妇7d 内、8～14d 及15d～37 周早产发生率均显著高于CL>25mm 和（或）fFN 阴性孕妇，两者联合检测在特异度、阳性预测值方面与单一检测比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表6、7。

表5 CL 及 fFN 预测早产的准确性(%)

表6 CL、fFN 联合检测预测早产结果（n）

表7 CL 、fFN 联合检测预测早产的准确性(%)

3 讨论

早产在临床上较为多见，在国内早产发生率为7%～15%[8]，随着近年来生育政策的调整、辅助生殖的广泛开展、高龄高危及双胎患者的增多，早产发生率有逐渐上升的趋势。早产儿各个脏器发育不成熟，容易发生感染、脑瘫、坏死性小肠炎等疾病甚至死亡，是导致新生儿死亡及致残的重要原因，因此有效预测早产并及时采取干预措施至关重要。但目前用于预测早产的方法有限，临床上妊娠晚期宫颈检查发现宫颈的短缩往往提示分娩即将发动，产科医生采用宫颈Bishop 评分来评估宫颈成熟度，将其视为可以预估分娩发动时间的一个重要指标。但是该项指标易受主观影响，各个检查者之间误差较大，具有容易诱发宫缩和感染、预测准确性不佳等缺点。近年研究发现超声可以有效测量宫颈长度而评估早产发生，而且以经阴道超声为佳，其能够排除外界干扰，清晰显示宫颈长度及形状，明显提升了对早产预测的精准度[2]。研究证实，孕28 周前CL≤25mm 者早产的概率明显增加[6，7]。本研究对100 例具有先兆早产症状孕妇的CL 进行测定，并对其分娩情况进行追踪，发现当CL≤25mm 时早产发生率明显增加，故经阴道超声测量CL 能够提示早产的发生。

fFN 是胎儿来源的糖蛋白，来自于绒毛滋养细胞层，在羊水、胎盘及母胎界面均可检测到该物质，主要作用是在绒毛膜及宫腔蜕膜之间提供粘附及保护[9～11]。孕20 周前，蜕膜和胎膜间连接疏松，故可在后穹窿分泌物中发现fFN。孕21 周后绒毛膜和蜕膜融为一体，fFN 不再进入分泌物中，因此孕22～35周的羊水、分泌物中fFN 含量极少（<50μg/L）[12～14]。 文献报道，在自发性早产中，阴道分泌物中fFN 含量明显增高[15～17]。胎儿与母体发生分离时，会导致fFN 释放。因此，可以通过检测阴道分泌物中fFN的含量预估早产。有文献报道，fFN 与早产及分娩之间存在较强的关联性[18]。本研究结果显示，有先兆早产症状的患者阴道分泌物中fFN 阳性率及浓度明显高于健康孕妇，早产者中fFN 阳性患者比例显著高于fFN 阴性者，且fFN 阳性患者在7d、8～14d 及15d～37 周早产发生率较阴性者显著增高，提示fFN检测阳性对预估早产的发生具有一定的临床价值。

本研究显示，在具有先兆早产症状患者中CL≤ 25mm 及fFN 阳性预测15d～37 周发生早产的灵敏度、特异度、阳性预测值及阴性预测值分别为60.00%、71.25%、34.29%、87.69%及80.00%、67.50%、38.10%、93.10%，两者预估价值相似，宫颈缩短的灵敏度较低，但特异度较高，表明宫颈缩短患者早产风险会明显增加，故CL 可以用于评估早产风险。但因为其灵敏度不高，所以很难在早期及时发现早产的发生，一旦发现早产可能已不可避免。fFN 检测的灵敏度较高而特异度下降，会产生较多的假阳性，导致临床过度干预。本研究发现两项指标联合检测预测15d～37 周发生早产的灵敏度、特异度、阳性预测值及阴性预测值分别为50.00%、81.25%、40.00%及86.67%，其中特异度和阳性预测值与单一指标检测比较差异有统计学意义(P<0.01)。提示两者联合检测可提高早产预测的准确性，有助于临床医生正确判断早产发生的概率，指导临床制定早产治疗方案，对高风险人群实施早期干预，达到延长孕周、改善早产儿结局、提高围生儿生存率甚至避免早产发生的目的，同时对低风险人群可以减少不必要的干预，减轻孕妇焦虑及节省医疗卫生资源，与相关报道一致[19～22]。同时本研究结果显示，在健康孕妇中两项指标检测阳性率均不高，且最终发生早产的例数较少，不建议对正常孕妇采用这两种方法进行常规的早产预测。

综上所述，经阴道超声测量CL 及检测阴道分泌物中fFN 含量可以做为具有先兆早产症状孕妇预测早产发生的较好指标，两者联合检测特异度、阳性预测值较单一指标检测更高，可提高早产预测的准确性，为临床制定早产干预措施提供重要依据，可在临床中加以推广。