重组人促红细胞生成素联合脑苷肌肽在早产儿脑损伤治疗中的临床研究*

招芳霞，黄强在，齐建雄，刘景英，李晓彬

东莞市大朗医院，广东 东莞 523770

在近年来，随围生医学技术的不断提高，早产儿的存活率大大改善，而早产儿脑损伤的发生率也在不断升高［1］。早产儿脑损伤患儿临床主要表现脑瘫、神经功能发育障碍等，疾病不仅影响患儿运动功能，也对其认知、行为功能造成严重影响。临床针对早产儿脑损伤患儿需采取及时、有效的方法进行干预治疗，但当前临床对本病预防和治疗干预尚处于探索的阶段［2］。研究发现，促红细胞生成素（EPO）是作为人体循环当中一种可发挥促进红细胞生成的可溶性糖蛋白，重组人促红细胞生成素（rhEPO）具神经营养、神经保护以及促进神经的生长发育等多种作用，该药物可作为多功能神经保护剂，并用于改善早产儿脑损伤的预后［3］。脑苷肌肽包含多种神经节苷脂、多肽等，是一类治疗新生儿窒息脑损伤的复方制剂，在早产儿脑损伤治疗应用中具有重要价值。研究以评价rhEPO与脑苷肌肽联合使用在治疗早产儿脑损伤的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

遴选东莞市大朗医院2019年2月—2020年10月收治脑损伤早产儿60例，通过数字随机法将患儿分为对照组与联合组，各纳入30例患儿。患儿均符合：出生体重均＜2 500 g；排除合并染色体异常、严重先天畸形、遗传代谢性疾病者；排除数据采集不全者。对照组患儿男女比18:12，Apgar评分≤3分8例、评分4～7分22例；联合组患儿男女比20:10，Apgar评分≤3分10例、评分4～7分20例；两组患儿家属均签署知情权同意书，研究经院伦理委员会的批准。

1.2 方法

两组患儿均于新生儿病房内接受治疗干预。对照组患儿予以脑苷肌肽注射液（生产批号：201710092；吉林四环制药有限公司）治疗，以0.4 ml/kg经静脉注射给药，以1次/d，持续治疗2 w；联合组在对照组治疗基础上结合予以rhEPO（国药准字：S19980074，沈阳三生制药有限公司）以100 U/kg经皮下注射治疗，以3次/w，持续治疗2w。

1.3 观察指标

患儿经治疗后持续随访1个月，末期随访时间2020年11月。比较两组患儿治疗后新生儿行为神经测定（NBNA）、格赛尔发育量表评分（Gesell）情况以及B超检查情况。（1）NBNA评分：分别于新生儿出生后1～4 w由专业医师对其进行评定，以评分越高表示新生儿行为神经功能越好；（2）格塞尔婴幼儿发展商数（developmental quotient，DQ）：边缘状态：76≤DQ≤85；轻度发育迟缓：55≤DQ≤75；中度发育迟缓：40≤DQ≤54；重度发育迟缓：25≤DQ≤39；极重度发育迟缓：DQ＜25。B超检查情况分为治愈、好转及无效三等级，治疗有效率=治愈率+好转率。

1.4 统计学方法

通过SPSS 20.0统计学软件对研究涉及数据进行统计分析，研究各评分数据采用（均值±标准差）描述，两样本比较行t值检验；计数数据采用百分率描述，数据见对比行χ2值检验，且以P＜0.05表示数据对比差异存在统计学上的意义。

2 结果

2.1 两组患儿治疗后NBNA评分情况对比

两组患儿开始接受治疗时间均于出生后6 h内进行，且两组患儿经治疗后均存活出院。联合组患儿经治疗后1～4 w的NBNA评分相比对照组均显著更高（P＜0.05），见表1。

表1 两组患儿治疗后NBNA评分情况对比（±s） 分

表1 两组患儿治疗后NBNA评分情况对比（±s） 分

组别对照组（n=30）联合组（n=30）tP治疗后1 w 31.5±1.3 33.0±1.0 5.009＜0.05治疗后2 w 33.5±1.2 35.8±1.0 8.065＜0.05治疗后3 w 35.1±1.6 38.7±1.3 9.565＜0.05治疗后4 w 36.0±1.4 39.6±1.2 10.694＜0.05

2.2 两组患儿治疗后1个月DQ分级情况对比

联合组患儿治疗后1个月DQ评分相比对照组患儿均显著更高（P＜0.05），见表2。

表2 两组患儿治疗后1个月DQ分级情况对比 例（%）

2.3 两组患儿治疗后B超检查情况对比

联合组患儿治疗后总有效率（96.67%）相比对照组患儿（70.00%）显著更高（P＜0.05）。

2.4 两组患儿随访情况对比

两组患儿随访3个月均存活，联合组患儿末期随访均未见明显运动发育异常，患儿预后理想；对照组患儿末期随访显示4例运动发育存在异常，4例患儿预后不良；联合组患儿随访预后质量优于对照组患儿。

3 讨论

早产儿脑损伤是当前临床上较常见且患病率呈逐年上升趋势的新生儿疾病。早产儿脑损伤主要包括脑室周围-脑室内出血（PVH-IVH）、脑室周围白质软化（PVL）、出血后脑积水以及新生儿缺氧缺血性脑损伤等类型。脑损伤发生后，存活早产儿中往往有10%～20%存在脑性瘫痪、神经发育障碍等伤残情况。早产儿脑损伤的发生不仅影响患儿运动功能，也对患儿认知、行为功能造成不良影响。早产儿脑损伤严重我国的人口质量。导致早产儿脑损伤发生的影响因素多样，当前临床对本病发病机制尚未完全明确，在近年的研究显示，早产儿脑损伤的发生与早产儿的脑血管发育尚不完善导致易损性增加、缺氧缺血、围生期窒息以及宫内感染相关［4］。结合早产儿脑损伤的病理与生理过程，针对本病预防、治疗措施主要包括：预防患儿细胞内钙离子的堆积及避免钙发生超载效应、预防围生期感染、治疗微血管损伤、脑源性神经营养因子治疗、激素治疗、自由基清除剂及应用谷氨酸受体拮抗剂等干预手段，但对于上述手段的使用当前尚处于临床探索阶段，尚未取得满意效果［5-6］。

EPO（促红细胞生成素）是作为人体循环当中一种具促使红细胞生成的可溶性糖蛋白物质，EPO在临床上被广泛用于治疗早产儿贫血、肾性贫血患儿，近年临床研究表明，促红细胞生成素与EPO受体（EPOR）在人脑内以及其他多种脏器中均有表达，EPO作为多效性细胞因子，在起到促进红细胞的生成同时也具有神经营养、神经保护以及促进神经的生长发育等多种功能［7-9］。临床研究证实，予以外源性EPO可通过缺氧损伤后血-脑屏障，并促使Bc1-2的表达增加，进而抑制细胞凋亡，并可起到促进血管内皮生长因子（VEGF）表达增加，起到脑保护的作用。脑苷肌肽是一类包含多种神经节苷脂等活性成分的复合制剂，该药物可识别脑神经细胞，并保护相关酶的活性，脑苷肌肽可促进神经细胞活动的增强，并参与到神经组织再生与修复过程。临床研究发现，脑苷肌肽可改善新生儿的缺氧缺血性脑病等脑损伤症状，该药物同时可透过机体内血脑屏障为脑部细胞提供能量与营养，对相关蛋白的合成与代谢过程具有促进作用，进而维持神经细胞膜完整性并保障各离子通道的平衡性，脑苷肌肽还可有效减轻过度氧化反应并抑制氧自由基生成［10］。其活性物质氨基酸可参与神经细胞活动，并为相关组织合成提供充足原料，进而修复已损伤脑组织，起到降低患者致残率、病死率等作用。

研究对照组患儿予以脑苷肌肽注射液治疗；联合组在对照组治疗基础上结合予以rhEPO治疗，结果显示，联合组患儿经治疗后1～4 w的NBNA评分相比对照组均显著更高；联合组患儿经治疗后1个月Gesell评分相比对照组患儿均显著更高；联合组患儿随访预后质量优于对照组患儿。研究数据表明，rhEPO在联合脑苷肌肽注射液治疗可改善早产儿脑损伤患儿神经系统方面的预后，并可发挥较长期的脑保护效果。

综上所述，临床针对早产儿脑损伤患儿采取rhEPO在联合脑苷肌肽注射液治疗可改善患儿治疗后NBNA评分及Gesell评分，提示rhEPO联合脑苷肌肽注射液治疗可有效改善此类患儿预后并发挥较好的脑保护作用。