利伐沙班预防经外周静脉穿刺中心静脉置管相关上肢静脉血栓疗效探讨

郭振江，王宁，张媛媛，郭伟，王晶，王金荣，崔朝勃△

经外周静脉穿刺中心静脉置管（peripherally inserted central catheter，PICC）可以长期为肿瘤患者治疗提供静脉通道，减少反复静脉穿刺带来的痛苦，降低化疗药物造成静脉炎的发生率，因而在临床中应用广泛［1］。PICC相关性上肢静脉血栓形成（upper extremity venous thrombosis，UEVT）是其常见的并发症，发生率可达6%～15%［2-3］，有效预防其发生仍是一个挑战。研究表明，UEVT发生时间多为PICC置入后30 d内［4-5］，因此置管后早期的预防至关重要。目前临床上主要的预防策略为物理预防，而抗凝药物预防的临床研究较少。利伐沙班是一种新型口服抗凝药物，能选择性地阻断Ⅹa因子的活性位点发挥抗凝作用，不同的人群给药剂量稳定，服用方便。本研究旨在评估利伐沙班对PICC相关性UEVT的预防作用。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2018年6月—2020年12月于衡水市人民医院应用PICC的肿瘤患者。纳入标准：（1）病理学确诊的胃肠道恶性肿瘤、乳腺癌、肺癌及生殖系统恶性肿瘤。（2）因肿瘤化疗需要置入PICC。（3）年龄≥18岁。排除标准：（1）静脉血栓栓塞症病史。（2）合并凝血功能异常或障碍。共纳入420例患者，采用随机数字表法分为对照组211例和试验组209例，2组均无失访病例。2组基线资料差异无统计学意义，具有可比性，见表1。本研究经本院医学伦理委员会审核通过（批准文号：2018-1-007）。所有入组患者均签订知情同意书，自愿参加本研究。

Tab.1 Comparison of basic information between the two groups of patients表1 2组患者基本资料比较

1.2 治疗方法 由具有资质的专科护士在超声引导下完成PICC置入（美国巴德公司，4.0 F）。置管静脉选择上臂的贵要静脉、肘正中静脉或头静脉，导管尖端位于上腔静脉的中下1/3处，置管成功后胸片确认导管末端位置。对照组采取功能锻炼操及手握压力球的物理方式预防PICC相关性UEVT，试验组在物理预防的基础上联合口服利伐沙班进行药物预防。对于利伐沙班预防PICC相关性UEVT的疗程和剂量尚无定论，因此本研究参照预防髋关节、膝关节置换术后下肢深静脉血栓形成指南［6］，自PICC置入当日予以口服利伐沙班片（拜耳医药公司，注册证号H20150214，批号：20170512），10 mg/d，每日1次，连续30 d。治疗过程中出现大出血事件则终止抗凝，出现临床相关非大出血事件则根据具体情况减量或停止抗凝。

1.3 观察指标（1）分别于PICC置入前1 d及置入后30 d监测患者的凝血指标，包括凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、D-二聚体、纤维蛋白原（FIB）。（2）同时行上肢静脉超声确认是否形成UEVT及导管位置，记录PICC置入侧腋静脉最大流速：采用平卧位，置管侧上肢轻度外展，5~10 MHz探头（TOSHIBA Aplio500），获取二维、彩色多普勒及流速曲线图。检查由2位超声科医师完成，腋静脉最大流速取2个通过超声测得数值的平均值。如果出现上肢肿胀、疼痛和（或）其他症状则随时行上肢静脉超声检查明确是否形成UEVT。超声改变符合其一可诊断为UEVT：①超声探头加压时静脉管腔不能完全压瘪。②PICC导管所在血管内可见实性回声。③彩色多普勒未检测到血流。④血流频谱形态的期相性减弱或消失。合并置管侧上肢肿胀、置管部位或邻近部位压痛、皮肤温度升高、皮肤发绀、肢体感觉及功能障碍、肩部不适则为有症状UEVT，否则为无症状UEVT。（3）其他不良事件，包括导管堵塞、静脉炎、导管移位等导管相关不良事件及药物不良反应。

1.4 统计学方法 采用SPSS 20.0软件进行数据分析。正态分布的计量资料以x±s表示，组内比较用配对t检验，组间比较用独立样本t检验；偏态分布计量资料以［M（P25，P75）］表示，组间比较用秩和检验；计数资料以例或例（%）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组间凝血功能比较 置管前1 d及置管后30 d，2组PT、APTT、FIB差异均无统计学意义。2组置管前1 d的D-二聚体差异无统计学意义；置管后30 d试验组D-二聚体低于对照组（P＜0.05）。试验组置管后30 d的D-二聚体较置管前差异无统计学意义；对照组置管后30 d的D-二聚体较置管前1 d升高（P＜0.01）。见表2。

2.2 2组置管侧腋静脉最大流速比较 2组置管前1 d腋静脉最大流速差异无统计学意义，对照组置管后30 d的腋静脉最大流速较置管前1 d降低（P＜0.01）。试验组置管后30 d的腋静脉最大流速较置管前1 d差异无统计学意义；置管后30 d，试验组腋静脉最大流速高于对照组（P＜0.01）。见表3。

Tab.2 Comparison of coagulation function between the two groups of patients表2 2组凝血功能比较

Tab.3 Comparison of the maximum velocity of axillary vein at the catheterization side between the two groups of patients表3 2组置管侧腋静脉最大流速比较（cm/s）

2.3 2组UEVT发生率比较 试验组UEVT发生率低于对照组（P＜0.05）。其中试验组无症状UEVT发生率低于对照组（P＜0.05），有症状UEVT发生率差异则无统计学意义（P＞0.05），见表4。

Tab.4 Comparison of the incidence rates of UEVT between the two groups of patients表4 2组UEVT发生率比较

2.4 2组其他不良事件发生率比较 对照组不良事件发生率高于试验组（P＜0.05）。2组导管堵塞、静脉炎、导管移位及出血事件发生率差异无统计学意义，见表5。

Tab.5 Comparison of incidence rates of other adverse events between the two groups of patients表5 2组其他不良事件发生率比较

3 讨论

PICC在肿瘤患者中应用广泛，PICC相关UEVT是临床治疗中不可忽视的并发症，其形成的原因有：导管置入过程中对血管壁的机械性损伤，导管与血管壁之间的持续摩擦，以及化疗药物对血管内皮细胞的毒性损害，从而激活血小板和凝血系统，导致局部血管收缩、血小板黏附和纤维蛋白形成；导管导致血流通路变窄，血流减慢；恶性肿瘤导致组织因子过度释放使得血液呈高凝状态［7-8］，造成导管堵塞，甚至因血栓脱落发生肺栓塞而危及患者生命［9］。此外，即使在拔除PICC后置管静脉仍可能出现长时间血管闭塞，从而增加血栓复发和血栓后综合征的风险［10］。多项研究观察了PICC相关性UEVT形成的时间。Liu等［11］研究表明从PICC置入到血栓形成的平均时间为（11.04±5.54）d。Lv等［4］的研究显示50%的患者发生血栓的时间在PICC置管后的15 d内。Walshe等［5］研究提示70%的症状性PICC相关UEVT发生于留置导管后1周。因此本研究主要探讨置管后1个月内的临床预防策略。目前预防PICC相关UEVT的主要策略是物理预防，即早期进行适量的功能锻炼，以促进置管侧上肢血液循环，但上肢运动不当可引起静脉炎、导管异位等并发症［12］。抗凝药物用于预防PICC相关UEVT仍存在争议。有研究认为预防性抗凝药物的应用不会降低PICC相关UEVT的风险［13］。而另一项研究表明预防性抗凝治疗能有效降低PICC相关UEVT的风险和再住院率［14］。本研究中对照组UEVT的发生率为8.53%，与Aw等［15］研究的5.6%相近，但明显低于Liem等［16］报道的35%的UEVT发生率。较大差异的原因可能与研究者对UEVT的定义、血栓预防、检测方法和随访时间不同有关。本研究中试验组UEVT及无症状UEVT的发生率均低于对照组，提示PICC术后早期口服利伐沙班能降低UEVT的发生率，尤其是无症状UEVT的发生率。近期一项直接比较利伐沙班和安慰剂预防PICC相关UEVT的临床研究中，利伐沙班组UEVT的发生率为3.76%，显著低于对照组的12.40%［4］，与本研究结论一致。

PT、APTT、D-二聚体及FIB是机体重要的凝血功能指标，其中FIB是人体纤维蛋白血栓合成的重要原料，而机体FIB与凝血功能相关［17］。血浆中D-二聚体可以反映体内凝血状态［18］。有研究探索了D-二聚体水平在PICC相关性UEVT中的应用价值，发现置管前D-二聚体水平不是PICC相关UEVT的预测因子，这可能是因为与导管有关的凝血机制尚未被激活，而置管后的D-二聚体水平可作为PICC相关UEVT的预测因素［19］。本研究中对照组置管后30 d的D-二聚体较置管前1 d升高，试验组置管后30 d的D-二聚体较置管前差异无统计学意义，而置管后30 d试验组的D-二聚体低于对照组，提示在置入PICC后会导致机体的高凝状态，口服利伐沙班预防抗凝治疗可有效改善PICC置入后的高凝状态。2组置管前1 d及置管后30 d中PT、APTT差异均无统计学意义，表明预防剂量利伐沙班未增加患者的出血风险。

生理情况下，红细胞和白细胞在血流的中轴，外层是血小板，外围的血浆带可阻止血小板和内膜接触。当血流缓慢或血流产生漩涡时，血小板得以进入边流，增加了和血管内膜接触的机会，被激活的凝血因子和凝血酶能在局部达到凝血过程所必需的浓度，从而增加血栓形成的风险。本研究中置管后30 d的试验组腋静脉最大流速快于对照组，对照组置管后30 d的腋静脉最大流速较置管前1 d降低，试验组置管后30 d的腋静脉最大流速较置管前差异无统计学意义，提示PICC置管后会引起血流缓慢，而置入PICC后应用利伐沙班抗凝治疗则不会影响置管侧静脉流速。此前有研究报道PICC相关性UEVT可致导管功能障碍［20］，同时增加感染的风险［21］。本研究中对照组的其他不良事件发生率明显高于试验组，考虑在应用利伐沙班抗凝后可降低PICC相关性UEVT的发生，从而降低了治疗过程中的其他不良事件发生率。

综上所述，利伐沙班可有效改善PICC置管后的高凝状态和血流减慢，从而降低PICC相关UEVT以及治疗过程中其他不良事件的发生率。