比较替格瑞洛和氯吡格雷治疗急性冠脉综合征合并糖尿病不同随访时间疗效和安全性的Meta分析

2021-10-12尹毓瑶张新鑫潘一龙李晓东

安徽医药 2021年10期

尹毓瑶，张新鑫，潘一龙，李晓东

急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）指的是由于冠状动脉粥样硬化斑块糜烂或破裂引起的血栓形成伴急性心肌缺血的一种临床综合征。糖尿病（diabetes mellius，DM）合并ACS病人比无糖尿病病人的全因死亡率、非致死性心血管事件和出血事件发生率高。因此针对这一特殊人群进行研究很有必要。血小板的活化在ACS伴DM病人病程的发生发展中具有重要作用。在临床工作中，PY受体抑制剂已经成为治疗ACS伴DM病人的一线用药。替格瑞洛和氯吡格雷是临床常用的PY受体抑制剂，二者作用机制存在差异。氯吡格雷通过不可逆性的阻断PY受体发挥抗血小板作用，通过ADP抑制血小板活化，从而限制ADP介导的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa向活化形式的转化。而替格瑞洛对受体直接发挥可逆的和非竞争性抑制作用。使用氯吡格雷的病人约30%出现氯吡格雷抵抗影响其疗效，而替格瑞洛个体差异较小。替格瑞洛和氯吡格雷治疗ACS伴DM病人的研究较多但结果有争议。既往的研究并未根据随访时间对结局指标进行分析，可能纳入差异较大的研究进行比较从而影响分析的结果。本研究使用Meta方法评价替格瑞洛和氯吡格雷在ACS合并糖尿病病人不同随访时间的疗效和安全性，期望为临床治疗提供循证依据。

1 材料与方法

1.1 文献检索

计算机检索PubMed、EMbase、中国知网数据库、维普数据库进行检索，检索范围为从建库至2020年4月30日；文献检索没有语言、地区的限制。英文检索主题词包括“diabetes mellitus”“clopidogrel”“ticagrelor”“acute coronary syndrome”等；中文检索主题词包括“糖尿病”“氯吡格雷”“替格瑞洛”及“急性冠脉综合征”等。

1.2 纳入排除标准

1.2.1 纳入标准（1）研究类型为随机对照研究；（2）研究对象为ACS合并DM病人；（3）观察组使用常规/负荷剂量的替格瑞洛治疗，对照组使用常规/负荷剂量氯吡格雷治疗；（4）对于同一组人群的多次报道，纳入随访时间最长的研究。

1.2.2 排除标准（1）不符合纳入标准的文献；（2）无法提取数据和不能获取全文的文献；（3）重复发表的文献；（4）病例报道、综述、会议记录、专家述评等非RCT型文章。

1.3 文献筛选与资料提取

两个评论者独立的根据纳入和排除标准筛选文献并提取数据。分歧可以通过讨论或由其他成员参与解决。通过阅读标题和摘要初步筛选，阅读全文再次筛选，最终确定纳入研究的文献。所提取的数据主要包括文献的基本情况、病例的基线资料、干预措施、随访时间、结局指标等。

1.4 纳入文献的偏倚风险评价

采用改良Jadad量表对纳入的研究进行偏倚风险评价。（1）随机序列的产生：恰当（2分），不清楚（1分），不恰当（0分）。（2）随机化隐藏：恰当（2分），不清楚（1分），不恰当或未使用（0分）。（3）盲法：恰当（2分），不清楚（1分），不恰当（0分）。（4）撤出和退出：描述了撤出或退出的数目和理由（1分），未描述撤出或退出的数目和理由（0分）。总分1～3分认为是低质量文章，4～7分认为是高质量文章。

2 结果

2.1 纳入文献的基线特征及偏倚风险评价

数据库中初步检索获得相关文献，通过筛选最终纳入21个研究，筛选流程见图1。本研究共纳入3 155例病人，其中1 582例病人接受替格瑞洛治疗，1 573例病人接受氯吡格雷治疗。纳入文献的基线特征与风险评价结果见表1。

表1 纳入文献的基线特征和风险评估

图1 文献筛选流程图

2.2 Meta分析结果

2.2.1 主要心血管不良事件（MACE）发生率比较共纳入18项研究。随访时间＜6个月：9篇；≥6个月：10篇。各亚组内研究之间有良好的同质性，用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：各观察组的MACE发生率均显著低于对照组，结果均差异有统计学意义（

＜0.05）。结果见图2。

图2 主要心血管不良事件（MACE）发生率（%）的森林图

2.2.2 全因死亡率比较共纳入6项研究。随访时间＜6个月：5篇；≥6个月：5篇。各亚组内研究间有较好的同质性，使用固定效应模型分析。结果显示随访时间＜6个月时，观察组和对照组的全因死亡率差异无统计学意义（

=0.74）。随访时间≥6个月时，观察组的全因死亡率明显低于对照组，差异有统计学意义（

=0.55，95%

为0.34～0.91，

=0.02）。见图3。

图3 全因死亡率（%）的森林图

2.2.3 左心室舒张末期内径比较共纳入4项研究。随访时间＜6个月：3篇；≥6个月：4篇。各亚组内研究间同质性好，用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：随访时间＜6个月时，观察组的左室舒张末期内径（LVEDD）高于对照组（

=3.13，95%

=1.38～4.88，

=0.000 4）。随访时间≥6个月时，观察组的LVEDD低于对照组（

=-4.19，95%

=-5.36～-3.02，

＜0.000 1），均差异有统计学意义。结果见图4。

图4 左室舒张末期内径数值的森林图

2.2.4 左心室射血分数（%）比较共纳入6项研究，随访时间＜6个月：5篇；≥6个月：5篇。各研究间异质性可接受，使用固定效应模型分析。结果显示：各观察组的左心室射血分数（LVEF）均显著高于对照组，结果差异有统计学意义（

＜0.05）。结果见图5。

图5 左室射血分数（%）的森林图

2.2.5 出血事件发生率（%）比较纳入13项研究。随访时间＜6个月：6篇；6～12个月：6篇；≥12个月：5篇。文献异质性可接受，采用固定效应模型分析。结果显示：观察组与对照组的出血事件发生率均差异无统计学意义（

＞0.05）。见图6。

图6 出血事件发生率（%）的森林图

2.2.6 呼吸困难发生率（%）比较纳入了8项研究，随访时间＜6个月：4篇；≥6个月：7篇。各研究间有较好的同质性，用固定效应模型行Meta分析，结果示：各观察组的病人呼吸困难发生率均显著高于对照组，结果差异有统计学意义（

＜0.05）。结果见图7。

图7 呼吸困难发生率（%）的森林图

2.3 发表偏倚的评估

需对纳入文献超过10篇的结局指标进行发表偏倚评估。需评估的结局指标包括：MACE发生率；出血事件发生率。使用倒漏斗图结合埃格尔（

Egger

）检验评估发表偏倚。漏斗图结果见图8，图9，

Egger

分析显示截距线皆横跨过0点（

＞0.1，

＞0.1）。综上，MACE发生率及出血事件发生率不存在明显发表偏倚，结果较可靠。

图8 主要心血管不良事件发生率的倒漏斗图

图9 出血事件发生率的倒漏斗图

3 讨论

在既往的研究中，并未根据随访时间对结局指标进行亚组分析。但各个研究随访时间之间有较大差异，且随访时间对结局指标有较大影响，导致了同一结局指标纳入的文献差异较大，对结果可信度产生一定影响。本研究经过随访时间不同分组后，得出了不一样的结论。

我们从两方面讨论本次Meta分析的结果：在疗效方面，我们发现观察组的MACE发生率低于对照组，LVEF高于对照组。且与随访时间的长短无关。但全因死亡率和LVEDD根据随访时间不同有不同结果。当随访时间短（＜6个月）时，观察组与对照组的全因死亡率无明显差别，观察组的LVEDD高于对照组。当随访时间较长（≥6个月）时，观察组跟对照组相比有更低的全因死亡率和LVEDD（

＜0.05）。在随访时间较短时，我们可能未能观察到复发、死亡等结局事件。同一研究的全因死亡率数据在随访时间不同时也并不相同。所以短时间全因死亡率无差别的观察组和对照组在随访时间延长后出现了差别。且在随访时间短时，我们也未能观察到治疗的长期效果，比如与常规药物结合治疗后的抗心室重构效果等。所以看到了随访时间逐渐增加时LVEDD值较低的组由氯吡格雷组变成了替格瑞洛组。观察组相比对照组在长时间随访后有更低的全因死亡率和LVEDD。综上我们可以认为替格瑞洛组比氯吡格雷有更好的疗效。在安全性方面：我们发现观察组的呼吸困难发生率高于对照组，且与随访时间的长短无关。在3个不同随访时间中，观察组与对照组的出血事件发生率差异无统计学意义。当随访时间≥12个月时，此时两组差异无统计学意义，但

值较小（

=0.06），可能由于样本量小未达到差异有统计学意义，可提示观察组和对照组的出血事件发生率可能存在较大的差别。结合呼吸困难和出血发生率的结果，我们可以认为替格瑞洛组安全性比氯吡格雷组差。

出血和呼吸困难是使用替格瑞洛常见的不良反应，但相应的研究为上述问题提供了解决方案。PB2452（替格瑞洛逆转剂）的出现为解决替格瑞洛导致的出血问题提供了新思路。目前动物模型实验和临床I阶段实验的趋势表明了逆转的可行性，但需进一步在人群中评估。关于替格瑞洛引起呼吸困难的机制尚不明确，在存在呼吸系统基础疾病时，选择替格瑞洛需慎重。目前已有部分临床试验和病例报告结果提示咖啡因和氨茶碱可能缓解替格瑞洛导致的呼吸困难。但相关研究仍较少，需进一步研究以确证疗效。

本研究存在一定的局限性：本次评估中的纳入的研究大多来自单一机构，且部分纳入文献质量较低，容易受到选择偏倚的影响。大部分研究样本量也很小。入选的病人总数不等，其中23.8%的研究病人总数少于100人。通过增加更大和更严格的前瞻性随机对照研究，研究结果的可信度将得到加强。

综上所述，本研究结果显示在ACS合并糖尿病病人中，替格瑞洛相比于氯吡格雷有较好的疗效，但安全性较差。不同的随访时间下，全因死亡率、LVEDD的结果不同。长随访时间观测到的不同的结局事件和治疗长期效果相比于短期随访更有说服力。进一步还可对糖尿病伴ACS的不同类型人群中进行研究。不同类型的ACS在临床上治疗方案不同，有些ACS病人临床上需行PCI或溶栓术，这可能加大了出血事件的发生风险，也可能影响随访时间内全因死亡率等指标。随着临床医生对疾病研究越来越深入、病人的长期生存率越来越高，ACS合并糖尿病病人的长期预后也是我们用药治疗上应该重点考虑的范围。本研究可为临床诊治提供一定依据，仍需要疾病分型更细、随访时间更长的大样本多中心的随机对照研究进一步挖掘，以期获得到更“个体化”、更能长期获益的治疗方案。

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