妊娠期肝内胆汁淤积症患者血清硫酸基转移酶2A1水平预测新生儿结局的临床研究

刘洋，樊天云，封淼

（南阳市第一人民医院 产二科，河南 南阳 473000）

妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP）是妊娠中晚期常见疾病，主要表现为黄疸、皮肤瘙痒等，产后很快能够恢复正常，但ICP 对新生儿有严重不良影响，可能造成新生儿窒息、宫内死胎等不良结局［1］。故早期准确诊断ICP，找出可预测新生儿结局的有效指标尤为重要。硫酸基转移酶2A1（sulfotransferase 2A1,SULT2A1）是肝脏正常运转中必不可少的“催化剂”，在胆汁酸硫酸化中起到关键作用，能够加速疏水性胆汁酸尽快排出，与胆内淤积密切相关［2-3］。而ICP 患者胆汁淤积程度与新生儿结局密切相关，故提示血清SULT2A1 可能与新生儿结局存在一定联系。基于此，本研究进一步探讨ICP患者血清SULT2A1 水平预测新生儿结局的临床研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取南阳市第一人民医院2019 年1 月至2020年1 月收治的81 例ICP 患者作为研究对象。年龄21～37 岁，平均（29.04±4.19）岁；初产妇64 例，经产妇17 例；孕次1～4 次，平均（2.47±0.63）次；孕周27～36 周，平均（31.53±2.11）周。本研究已通过南阳市第一人民医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 入选标准

纳入标准：①符合《妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南（2015）》［4］ICP 相关疾病标准；②单胎妊娠；③家属及本人签署知情同意书；④无骨盆畸形、产道异常。排除标准：①妊娠期糖尿病、高血压等；②皮肤病导致的皮肤瘙痒；③妊娠期急性脂肪肝；④宫内感染。

1.3 方法

1.3.1 样本采集 待ICP 患者入院确诊后，无菌条件下采集患者空腹静脉血4 mL，3 000 r/min 离心10 min 取上清液，装入EP 试管内，置于-80℃冰箱待检。

1.3.2 血清指标检测 取待检血清，应用美国Beckman 公司AU5800 全自动生化分析仪行酶联免疫吸附法检测血清SULT2A1 水平，试剂盒由上海蓝基生物科技有限公司提供。

1.4 新生儿结局

告知所有患者定期到院进行胎心监护，根据患者疾病进展、孕周等情况在适当条件下进行促成熟治疗，参照治疗情况选择剖宫产或阴道分娩终止妊娠。以新生儿早产、新生儿窒息、围产儿死亡、胎儿窘迫、胎儿宫内发育迟缓等不良分娩情况为新生儿不良结局，将所有新生儿分为不良结局组与良好结局组。

1.5 统计学方法

全部计量资料均经正态性检验，符合正态分布以均数±标准差（）表示，两组间采用独立样本t检验；采用Logistic 回归分析检验血清SULT2A1 水平对ICP 患者新生儿结局的影响；绘制ROC 曲线得到曲线下面积（AUC），检验血清SULT2A1 水平对ICP 患者新生儿结局的预测价值：AUC<0.5 无价值，0.5～0.7 诊断价值较低，0.7～0.9诊断价值中等，>0.9 诊断价值高。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 新生儿结局

81 例患者中，不良结局发生32 例（39.51%），其中新生儿窒息13 例（16.05%）、胎儿窘迫17 例（20.99%）、早产9 例（11.11%），良好49 例（60.49%）。

2.2 不同新生儿结局基线资料比较

两组新生儿体重、胎龄比较，差异无统计学意义（P>0.05）；不良结局组总胆汁酸水平较良好组高，SULT2A1 水平、Apgar 评分较良好组低，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 两组不同新生儿结局基线资料比较（）

表1 两组不同新生儿结局基线资料比较（）

2.3 血清SULT2A1 水平对ICP 患者不良新生儿结局的影响分析

将血清SULT2A1 水平作为协变量，ICP 患者新生儿结局作为因变量（0=未发生不良结局，1=发生不良结局），经Logistic 回归分析结果显示，血清SULT2A1 低表达可能是诱发ICP 患者新生儿不良结局的影响因素见表2。

表2 血清SULT2A1 水平对ICP 患者不良新生儿结局的影响分析

2.4 血清SULT2A1 水平预测ICP 患者不良新生儿结局的价值分析

将血清SULT2A1 水平作为检验变量，将ICP患者新生儿结局作为状态变量（0=未发生不良结局，1=发生不良结局），绘制ROC 曲线（见图1），结果显示，血清SULT2A1 水平预测ICP 患者新生儿不良结局发生的AUC>0.8，有一定预测价值，当各指标取最佳阈值取值时，可获得最佳预测价值。见表3。

表3 血清SULT2A1 水平预测ICP 患者不良新生儿结局的价值分析

图1 血清SULT2A1 水平预测ICP 患者不良新生儿结局的价值分析

3 讨论

ICP 发生与雌激素相关，通常情况下，孕妇中晚期雌激素水平偏高，直接对肝脏细胞功能造成影响，使肝细胞胆汁分泌受到阻碍，影响胆汁分泌至胆管中，造成肝细胞内胆汁淤积，使回流到血液的胆汁酸增高而引发ICP。也有学者［5-6］认为，遗传因素、环境因素与ICP 也有一定关联。目前，临床多认为总胆汁酸（total bile acid,TBA）水平增高是判定ICP 的重要指标，且ICP 患者体内特有的TBA 升高会直接引发新生儿宫内缺氧，导致新生儿不良结局发生。但因TBA 水平在其他肝胆疾病（如乙肝、急慢性肝炎、肝硬化等）中也呈高表达［7］。因此以TBA 判定ICP 对新生儿的结局尚存不足，需进一步找寻更具价值的诊断指标。

本研究结果显示，不良结局组总胆汁酸水平较良好组高，SULT2A1 水平、Apgar 评分较良好组低，提示ICP 患者TBA 高水平会对新生儿结局造成影响，不利于预后，且SULT2A1 越高，新生儿结局越好。硫酸化是胆汁酸代谢的主要途径，也是疏水性胆汁酸的重要解毒途径，SULT2A1 作为硫酸基转移酶的一员，参与类固醇激素在机体的硫酸化过程［8］。文献报道［9］，SULT2A1 对肿瘤转移起到抑制作用，过低表达利于癌细胞侵袭、增殖。同时，SULT2A1 还属于胆汁酸肝内合成的关键酶，当机体胆汁酸含量过高时，在SULT2A1 作用下，对胆汁酸进行硫酸化，增强其水溶性，使之成为初级结合型胆汁酸，减少因过高水平对肝细胞的毒性。文献报道［10］，当SULT2A1 水平低表达时，无法有效提升胆汁酸水溶性，使其排出受到阻碍，导致胆汁酸在体内淤积，对肝细胞造成损伤，引发ICP 发生，而高水平胆汁酸体内淤积会加速释放前列腺素，引发子宫收缩，进而增加早产的发生风险；同时，当母体高含量胆汁酸进入胎盘，其细胞毒性直接对胎儿造成伤害，使胎儿窘迫、新生儿窒息的发生风险增加。提高新生儿不良结局发生风险。为进一步探究ICP 患者SULT2A1 水平与新生儿结局的关系，本研究进行线性回归及绘制ROC 曲线，其中经线性回归结果显示，血清SULT2A1 水平低表达可能是诱发ICP患者新生儿不良结局的影响因素，提示SULT2A1水平低表达可能参与ICP 患者不良新生儿结局过程，初步证实上述猜测。进一步经ROC 曲线检验发现，血清SULT2A1 水平预测ICP 患者新生儿不良结局发生有一定预测价值，可考虑将其用于ICP患者早期预测新生儿结局评估的潜在指标。

综上所述，血清SULT2A1 低表达参与了ICP的发生，与ICP 患者发生不良新生儿结局关系密切，临床可通过检测SULT2A1 水平以预测ICP 患者不良新生儿结局的发生风险，为早期防治提供可靠依据。