桥本脑病

顾鸣宇

摘 要 桥本脑病是与自身免疫性甲状腺疾病相关的以神经系统为主要表现的罕见病，发病机制尚不明确，且临床表现多样，缺乏特异性，相关检查又缺乏特征性，因此容易漏诊和误诊。桥本脑病的主要临床表现包括认知功能障碍、短暂性失语、偏头痛、震颤、共济失调、癫痫发作、行为异常和情绪障碍等。绝大多数患者对糖皮质激素冲击疗法反应良好。全文从桥本脑病的临床表现、发病机制、诊断、治疗和预后方面进行简单论述。

关键词 桥本脑病；自身免疫性；甲状腺抗过氧化物酶抗体；糖皮质激素

中图分类号：R651.1+9 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2021）16-0006-03

Hashimotos encephalopathy

GU Mingyu

（Department of Endocrinology and Metabolism of the First Peoples Hospital affiliated to Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200080， China）

ABSTRACT Hashimotos encephalopathy is a rare disease with the main manifestation of the nervous system related to autoimmune thyroid disease， the pathogenesis is not clear， and the clinical manifestations are diverse， lack specificity， and related examinations lack characteristics， so it is easy to miss and misdiagnose. The main clinical manifestations of Hashimotos encephalopathy include cognitive dysfunction， transient aphasia， migraine， tremor， ataxia， seizures， abnormal behavior and mood disorders. The vast majority of patients respond well to glucocorticoid shock therapy. The clinical manifestations， pathogenesis， diagnosis， treatment and prognosis of Hashimotos encephalopathy are discussed in this paper.

KEY WORDS hashimotos encephalopathy； autoimmune； thyroid anti peroxidase antibody； glucocorticoid

橋本脑病（Hashimotos encephalopathy，HE），于1966年由英国学者Brain等[1]首次报道，发病率低，是一种少见病，目前病因尚不明确，但普遍认为与自身免疫性甲状腺疾病相关，因此又被称为自身免疫性甲状腺疾病相关性脑病；又因糖皮质激素治疗有效，也称为自身免疫性甲状腺炎相关的糖皮质激素敏感性脑病。

1 流行病学

桥本脑病是一种少见病，2004年一项前瞻性研究报道其发病率为2.1/10万人，儿童和成人均可发病，平均发病年龄44岁（9～78岁），以女性为主[2]。2007年全世界共报道176例，主要集中在欧美国家，国内首次报道是在2006年[3]。随着对于该病的认识加深，近几年国内报道较前增多，以“桥本脑病”为关键词检索万方医学数据库和中国知网，检索到2006—2019年其间报道的桥本脑病共165例左右，多是个案报道，山东大学齐鲁医院神经内科于2014年报道28例（2010—2014年），南京医科大学附属脑科医院神经内科于2019年报道33例（2012—2018年）[4-5]。病例报道中绝大多数患者是入住神经科，由神经科医生报道，发表在神经科相关杂志上，极少数由内分泌科医生报道。

2 发病机制

桥本脑病的死亡率低，缺乏较大数量的病理资料，且有限的病理资料还有不统一处，因此有关桥本脑病的发病机制目前尚不明确，但根据该病现有的病理学研究、临床表现、常伴随其他自身免疫性疾病、糖皮质激素治疗有效等特点有以下几种假说。（1）自身免疫性血管炎假说：即自身免疫反应介导的血管炎，可以引起机体微血管破坏性脑水肿或局部脑组织低灌注，进一步可导致脱髓鞘病变甚至昏迷等。已有病理学研究显示脑干静脉、脑实质小动脉及小静脉周围有淋巴细胞浸润[6]。Forchetti等[7]的研究也表明桥本脑病患者头部单光子发射计算机断层成像术（single-photon emission computed tomography，S P E C T）显示出与脑微血管破坏相关的低灌注改变。（2）促甲状腺激素释放激素（TRH）毒性效应假说：脑组织TRH水平升高，对脑组织产生毒性效应[8]。（3）血管源性水肿假说：因免疫炎性反应累及血脑屏障，使血脑屏障受损导致脑内出现多发的局灶性水肿或弥漫性脑水肿，可累及脑干及皮层，从而使桥本脑病患者出现局灶性神经功能缺失等临床症状[9]。（4）体液免疫假说：桥本脑病体内某些未知抗体，可能是抗神经元抗体和抗a-烯醇化酶抗体与中枢神经系统和甲状腺所共有的抗原发生自身免疫反应而致病。Fujii等[10]及Yoneda等[11]均在桥本脑病患者血清中发现了抗a-烯醇化酶中氨基末端抗体，可视为是诊断桥本脑病的一种特异性指标。

桥本脑病的发病机制虽然有多种假说，但目前普遍认为桥本脑病是一种自身免疫性疾病。如与其他自身免疫性疾病发病特点相似，女性更易患病，男女比例约为1∶4[12]；常伴有其他自身免疫性疾病，如重症肌无力、IgA肾病、系统性红斑狼疮、1型糖尿病、干燥综合征等；糖皮质激素、免疫抑制剂治疗临床效果明显；脑脊液中可发现抗甲状腺抗体和循环免疫复合物；血清中存在自身免疫抗体；病程中有自发缓解或恶化现象等。有文献报道，桥本脑病并非仅与桥本有关，与其他自身免疫性甲状腺疾病也有一定关系[8]，也提示了桥本脑病是一种自身免疫性疾病。

3 临床表现

桥本脑病临床表现多样，缺乏特异性，包括认知功能障碍、短暂性失语、偏头痛、震颤、共济失调、癫痫发作、行为异常、情绪障碍等，约95%的患者症状呈波动性。

根据临床表现桥本脑病主要分为两种[13-14]。（1）血管炎型：表现为反复卒中样发作，起病急，伴有意识模糊、失语、癫痫、共济失调等症状，认知损伤轻度受损。（2）缓慢进展型：发病隐匿，表现为严重记忆障碍、痴呆、精神错乱、幻觉、亢奋、抑郁等精神症状，认知障碍重度受损。两种类型均可出现癫痫样发作、震颤、肌阵挛、锥体外系等症状。临床表现有自发缓解或复发的过程。

4 实验室及器械检查

4.1 甲状腺功能检查

桥本脑病患者的甲状腺功能可以正常、轻度减退或亢进，甲状腺功能减退经甲状腺激素治疗后甲状腺功能已正常的患者也可出现桥本脑病表现，所以与一般甲状腺功能减退引起的中枢神经病变不同，内分泌功能异常不能作为桥本脑病的病因。血清测甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody，TGAb）与甲状腺过氧化物酶抗体（T P O A b）阳性，特别是TPOAb几乎100%阳性，是诊断桥本脑病的必要条件之一，但是抗甲状腺抗体在桥本脑病的发病过程中直接发挥作用还是单纯作为自身免疫反应性标志尚未有定论[15]。

4.2 脑脊液检查

脑脊液常规检查多为正常，部分患者脑脊液生化表现为蛋白水平轻到中度升高，脑脊液TPOAb可阳性，部分尚可检出循环免疫复合物[16-17]。

4.3 脑电图

90%可显示异常，多呈弥漫性慢波，可有癫痫波、三相波等。随着临床症状的改善可恢复正常[18]。

4.4 头颅MRI

大多显示正常，部分MRI有异常如表现为缺血灶、小脑萎缩、皮层或皮层下病变等，但缺乏特异性。

需要注意的是桥本脑病的脑电图、脑脊液和MRI均缺乏特异性表现，不能对桥本脑病进行直接诊断，主要是用于鉴别诊断，排除其他疾病。

5 诊断

Peschen？Rosin等[19]于1999年、Ferracci和Camevale等[20]于2006年分别提出了桥本脑病的诊断标准，但是由于桥本脑病发病机制尚不明确、临床表现多样、缺乏特异性，故诊断标准并不统一。临床上在以下情况下需考虑桥本脑病的诊断。（1）不可解释的神经精神行为异常，包括认知功能障碍、癫痫发作、脑卒中样发作、肌阵挛、震颤及抑郁幻觉等精神异常。（2）TPOAb和TGAb升高，特别是TPOAb明显升高。（3）对于糖皮质激素等免疫抑制剂治疗效果良好。（4）除外其他神经系统和（或）全身性疾病所致。虽然大多数桥本脑病对于糖皮质激素反应良好，但仍有一部分患者对此效果不佳；而某些疾病如阮蛋白病、边缘性脑炎也有甲状腺抗体指标阳性，糖皮质激素治疗对此也有效。因此，桥本脑病的诊断是排他性诊断，必须要有充分的鉴别诊断，综合考量才能诊断。

6 治疗及预后

免疫抑制剂对大多数桥本脑病有效，首选糖皮质激素，部分患者在使用糖皮质激素后甚至有戏剧性疗效（完全或近乎完全恢复）。在急性或亚急性发作时可采用大剂量甲泼尼龙冲击治疗，使用3～5 d后可改用泼尼松口服，根据患者反应逐渐减量维持，一般可维持6～12个月[21]。对于糖皮质激素单药治疗不佳，或者需要减少剂量以减少糖皮质激素的不良反应、延长其作用时间时，可联合使用其他免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環磷酰胺以及新型的免疫抑制剂如利妥昔单抗等。二线方案包括静脉滴注丙种球蛋白和血浆置换[12，22]。同时，对于有甲腺功能减退者需予甲状腺激素充分替代，有癫痫样发作的患者要同时予以抗癫痫治疗，情绪障碍者可以使用调整情绪药物。

桥本脑病预后良好，多数在1周内（1 d到4～6周）好转，平均4～6个月临床症状明显改善，有部分患者效果不佳[14，23]。有文献报道停用激素后约81%儿童和90%成人患者可持续缓解，但少数在激素减量或停药后可复发[24]。对于桥本脑病复发者，需要增加激素用量，或者再次冲击治疗，部分患者可发展为激素抵抗状态。少数患者可发展成不可逆的认识功能障碍，极少数出现死亡。

综上所述，桥本脑病是一种少见病，临床易误诊，发病机制目前尚不明确，考虑与自身免疫性甲状腺疾病相关。临床特征为急性或亚急性认知功能下降，癫痫发作，共济失调等。临床上遇到快速进展性痴呆的患者、急性或亚急性新发癫痫和意识水平改变的儿童患者均需怀疑桥本脑病可能。

参考文献

[1] Brain L， Jellinek EH， Ballk K. Hashimotos disease and encephalopathy[J]. Lancet， 1966， 2（7462）： 512-514.

[2] Ferracci F， Bertiato G， Moretto G. Hashimotos encephalopathy： epidemiologic data and pathogenetic considerations[J]. J Neurol Sci， 2004， 217（2）： 165-168.

[3] 文世全， 王大模， 段勁峰， 等. 桥本脑病1例报告[J]. 临床神经病学杂志， 2006，19（5）： 387.

[4] 葛晓燕. 28例桥本脑病的临床研究[D]. 济南： 山东大学， 2015.

[5] 许利刚， 李作汉， 李继民. 桥本脑病的临床特点及随访观察（附33例报告）[J]. 临床神经病学杂志， 2019， 32（2）： 122-125.

[6] Tsai SL， Lewis EC， Sell E， et al. Central nervous system vasculitis with positive antithyroid antibodies in an adolescent boy[J]. Pediatr Neurol， 2011， 45（3）： 189-192.

[7] Forchetti CM， Katsamakis G， Garron DC. Autoimmure thyroiditis and a rapidly progressive dementia： global hypoperfusion on SPECT scanning suggests a possible mechanism[J]. Neurology， 1997， 49（2）： 623-626.

[8] Chang JS， Chang TC. Hashimotos encephalopathy： Report of three cases[J]. Formos Med Assoc， 2014， 113（11）： 862-866.

[9] Chaudhuri A， Behan PO. The clinical spectrum，diagnosis， pathogenesis and treatment of Hashimotos encephalopathy（recurrent acute disseminated encephalomyelitis）[J]. Curr Med Chem， 2003， 10（19）： 1945-1953.

[10] Fujii A， Yoneda M， Ito T， et al. Autoantibodies against the amino terminal of α-enolase are a useful diagnostic marker of Hashimotos encephalopathy[J]. J Neuroimmunol， 2005， 162（1-2）： 130-136.

[11] Yoneda M， Fujii A， Ito A， et al. High prevalence of serum autoantibodies against the amino terminal of α-enolase in Hashimotos encephalopathy[J]. J Neuroimmunol， 2007， 185（1-2）： 195-200.

[12] Marshall GA， Doyle JJ. Long-term treatment of Hashimotos encephalopathy[J]. J Neuropsychiatry Clin Neurosci， 2006， 18（1）： 14-20.

[13] Mijajlovic M， Mirkovic M， Dackovic J， et al. Clinical manifestations， diagnostic criteria and therapy of Hashimotos encephalopathy： report of two cases[J]. J Neurol Sci， 2010， 288（1-2）： 194-196.

[14] Kothbauer-Margreiter I， Sturzenegger M， Komor J， et al. Encephalopathy associated with Hashimoto thyroiditis： diagnosis and treatment[J]. J Neurol， 1996， 243（8）：.585-93.

[15] Olmez I， Moses H， Sriram S， et al. Diagnostic and therapeutic aspects of Hashimotos encephalopathy[J]. J Neurol Sci， 2013， 331（1-2）： 67-71.

[16] Ferracci F， Bertiato G， Moretto G. Hashimots encephalopathy epidemiologic data and pathogenetic considerations[J]. J Neurol Sci， 2004， 217（2）： 165-168.

[17] Ferracci F， Moretto G， Candeago RM， et al. Antithyroid antibodies in the CSF： their role in the pathogenesis of Hashimotos encephalopathy[J]. Neurology， 2003， 60（4）： 712-714.

[18] Ferlazzo E， Raffaele M， Mazzù I， et al. Recurrent status epilepticus as the main feature of Hashimotos encephalopathy[J]. Epilepsy Behav， 2006. 8（1）： 328-330.

[19] Peschen-Rosin R， Schabet M， Dichgans J. Manifestation of Hashimotos encephalopathy years before onset of thyroid disease[J]. Eur Neurol， 1999， 41（2）： 79-84.

[20] Ferracci F， Camevale A. The neurological disorder associated with thyroid autoimmunity[J]. J Neurol， 2006， 253（8）： 975-984.

[21] Tamagno G， Federspil G， Murialdo G. Clinical and diagnostic aspects of encephalopathy as sociated with autoimmune thyroid disease （or Hashimotos encephalopathy）[J]. Int and Emerg Med， 2006， 1（1）： 15-23.

[22] Fatourechi V. Hashimotos encephalopathy： myth or reality？ An endocrinologists perspective[J]. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab， 2005， 19（1）： 53-66.

[23] Mijajlovic M， Mirkovic M， Dackovia J， et al. Clinical manifestations diagnostic criteria and therapy of Hashimotos encephalopathy： Report of two cases[J]. Neurol Sci， 2010， 288（1-2）： 194-196.

[24] Chong JY， Rowland LP， Utiger RD. Hashimoto encephalopathy： syndrome or myth？[J]. Archives of neurology， 2003， 60（2）： 164.