中性粒细胞与淋巴细胞比率对卵巢癌的预后价值及临床病理参数影响相关meta分析*

平文萍，张 羡，王晓玉

(1.深圳市宝安区妇幼保健院妇产科，广东 深圳 518000；2.暨南大学附属第一医院，广东 广州 510630)

近年来，卵巢癌(OC)的发病率呈增长趋势。最新美国癌症统计报告[1]，2020年预计新发21 750例，死亡病例13 940例，卵巢癌居女性恶性肿瘤死亡率第五位，居生殖系统恶性肿瘤死亡率第一位。卵巢癌起病隐匿，缺乏典型的早期临床症状和有效的早期诊断方法，因而大多数卵巢癌患者就诊时已处晚期，预后较差。1863年有学者对炎症与恶性肿瘤的关系进行研究，并提出了恶性肿瘤可能起源于慢性炎症部位的假说。目前，许多流行病学的研究表明,慢性炎症参与了肿瘤的发生及发展过程。越来越多的研究表明，炎症可以通过促进肿瘤新生血管生成、肿瘤细胞增殖和抑制肿瘤细胞凋亡，从而在肿瘤的发生、发展中发挥重要作用。有研究发现，中性粒细胞与淋巴细胞比率(NLR)是一项炎症标志，NLR对结直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、实体肿瘤和晚期恶性肿瘤等具有评价预后的作用。也有研究评估了NLR在卵巢癌患者中的预后意义，但是研究的样本量有限及研究结果并不一致，鉴于新出现的临床回顾性研究，作者建议从统计学角度增大样本量，进而提高检验效能。因此，作者进行系统评价和meta分析，以评价NLR与卵巢癌预后意义及临床病理参数相关的标志物，以揭示NLR在卵巢癌患者中的应用价值。

1 资料与方法

1.1资料

1.1.1检索策略 计算机检索PubMed、EMbase、Cochrane library、Web of Science、Google Scholar、CNKI、VIP、CBM等数据库。此外，手工检索所有纳入文献的参考文献，根据纳入标准筛选。检索时间从建库至2020年12月1日。检索采用主题词与自由词相结合的方式进行。英文检索词包括“Ovarian cancer，Ovarian Neoplasm，Ovary Neoplasms，neutrophil to lymphocyte ratio等”。中文检索词包括“卵巢癌、卵巢肿瘤、NLR”等。

1.1.2纳入标准 研究类型：回顾性研究、病例-对照研究。文种限中、英文。研究对象：卵巢癌患者，具有临床与病理资料，年龄、种族、国籍不限。结局指标：总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)、临床病理参数(肿瘤分期、分级及病理类型等)。

1.1.3排除标准 (1)非中英文文献；(2)重复报告、质量较差、无法提取数据的文献；(3)综述和摘要等；(4)病例数小于30例；(5)研究中未提供生存资料如生存率、生存曲线或风险比(HR)及95%可信区间(95%CI)。

1.2方法

1.2.1文献筛选和资料提取 由2位研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。

1.2.2纳入研究的质量评价 由2位独立的研究者对每项研究的质量均采用纽卡斯特-渥太华队列研究量表(NOS)进行评估[2]。NOS评分满分为9分，其中小于6分为低质量文献，6～<8分为中等质量文献，8～9分为高质量文献，排除低于5分的文献。

1.3统计学处理 采用由Cochrane协作网提供的Stata12.0软件进行统计分析，异质性的判定采用Q检验或I2检验。若P<0.05,或I2>50%，说明各研究之间存在异质性，采用随机效应模型进行分析；反之，则采用固定效应模型进行分析。合并效应量选取HR及95%CI。行敏感性分析证明结果的稳定性。发表偏倚评价采用Begg′s漏斗图和Egger′s检验[2-3]。

2 结 果

2.1文献检索结果 初检共获得相关文献534篇，经过逐层筛选，最终纳入29篇文献，共7 562例患者。提取的资料主要包括：研究对象的基本特征(年龄、病例数表及随访时间等)；(3)临床病理相关参数(组织病理学分类、组织学分级、临床分期等)；(4)纳入研究对象的治疗及采用的研究方法；(5)结局指标的选择主要是OS及PFS，如果遇到单因素分析及多因素分析均提供的文献，优先提取多因素分析的数据；(6)研究的质量评价具体评分。

2.2meta分析结果

2.2.1高NLR与临床病理参数的关系 对NLR与纳入研究的临床病理参数进行分析，NLR与FIGO分期(Ⅰ+Ⅱ期vs.Ⅲ+Ⅳ期)有关(OR=2.79,95%CI2.27～3.43,固定效应模型)；高NLR与CA125水平(≤35 U/mLvs.>35 U/mL)呈正相关(OR=2.94,95%CI1.86～4.63,固定效应模型)；NLR与腹水(无腹水vs.有腹水)呈正相关(OR=3.21,95%CI2.39～4.21,固定效应模型)；NLR与Grade分级(G1vs.G2+3)无相关性(OR=1.13,95%CI0.67～1.91,随机效应模型)；NLR与组织病理学类型(浆液性vs.其他)无相关性(OR=1.16,95%CI0.93～1.44,固定效应模型)；NLR与肿瘤细胞减灭术满意度(满意vs.不满意)有相关性(OR=1.58,95%CI1.25～1.98,固定效应模型)。见表1。

表1 高NLR与临床参数的关系

2.2.2NLR与总生存期(OS)的关系 共27项研究报告了OC患者NLR与OS的关系，分析结果表明，卵巢癌高NLR患者OS短于低NLR患者(HR=0.26,95%CI0.16～0.36,P<0.001)；由于各研究之间存在较高的异质性(I2=76.6%,P=0.00)，对潜在的混杂因素如种族、样本量大小、年龄、NLR截断值、NOS评分进行亚组分析。按种族亚组分析表明，高NLR在亚洲人群中预后不良(HR=1.38,95%CI1.22～1.56,随机效应模型)，但对高加索人群无影响(HR=1.15,95%CI0.98～1.35,随机效应模型)；根据样本量分析，NLR在小样本研究(HR=1.44,95%CI1.08～1.93,随机效应模型)及大样本研究(HR=1.23,95%CI1.12～1.34,随机效应模型)中均提示高NLR与短OS相关；在大于或等于55岁(HR=1.25,95%CI1.02～1.54,随机效应模型)及小于55岁(HR=1.25,95%CI1.12～1.41,随机效应模型)的年龄组中NLR均与OS相关；对NLR截断值进行亚组分析，NLR>3时，高NLR可预测OS的预后(HR=1.56,95%CI1.29～1.89,随机效应模型)，然而，当NLR≤3时，NLR与OS未提示有相关性；对NOS评分进行分析(HR=1.10,95%CI0.92～1.30,随机效应模型)，在NOS评分大于或等于7分(HR=1.30,95%CI1.13～1.50,随机效应模型)及NOS评分小于7分(HR=1.33,95%CI1.12～1.58,随机效应模型)的研究中，高NLR均提示患者较短的OS。见表2、3、5。

表2 纳入文献的基本特征

2.2.3NLR与PFS的关系 共18项研究报告了OC患者NLR与PFS的关系，分析结果表明，高NLR患者的PFS显著短于低NLR患者(HR=0.30,95%CI0.18～0.41,P<0.001)；由于各研究之间存在较高的异质性(I2=80.3%,P=0.00)，进行亚组分析显示，高NLR在亚洲人群中预后不良(HR=1.37,95%CI1.20～1.56,随机效应模型)，高加索人群只有1项研究，可能存在研究人群的偏倚；根据样本量分析，NLR在小样本研究(HR=1.35,95%CI1.15～1.59,随机效应模型)及大样本研究(HR=1.36,95%CI1.05～1.77,随机效应模型)中均提示高NLR与短OS相关；在大于或等于55岁(HR=1.42,95%CI1.15～1.75,随机效应模型)及小于55岁(HR=1.24,95%CI1.09～1.41,随机效应模型)的年龄组中NLR均与OS相关；对NLR截断值进行亚组分析，NLR>3时，高NLR可预测OS的预后(HR=1.56,95%CI1.27～1.92,随机效应模型)，然而，当NLR≤3时，NLR与OS未提示有相关性(HR=1.14,95%CI0.98～1.32,随机效应模型)；对NOS评分进行亚组分析，在NOS评分大于或等于7分(HR=1.28,95%CI1.13～1.46,随机效应模型)及小于7(HR=1.56,95%CI1.11～2.18,随机效应模型)的研究中，高NLR均提示患者较短的OS。见表2、4、5。

表4 NLR与无进展生存期(PFS)的关系

2.2.4亚组分析 亚组分析观察各研究之间的异质性，采用种族(亚洲人vs.高加索人)、样本量(≥200vs.<200)、年龄(≥55岁vs.<55岁)、NLR截断值(>3vs.≤3)、NOS评分(≥7分vs.<7分)进行分析。见表3。

表3 NLR与OS的关系

2.2.5NLR与OS、PFS的敏感性分析 敏感性分析结果显示，无单篇文献会显著影响整个结果，证实结果具有稳定性。

2.2.6偏倚风险评估 采用Begg′s漏斗图和Egger′s检验评估纳入研究的发表偏倚。Begg′s漏斗图形状基本对称，Egger′s检验：OS为Z=1.17,Pr>|Z|=0.243,PFS为Z=0.15,Pr>|Z|=0.880，结果提示OS和PFS未发现有显著的发表偏倚。进一步进行修剪和填充分析，据估计有7项未发表的研究评估了NLR与OS的关系，有1项未发表的研究评估了NLR与PFS的关系。

表5 卵巢癌患者NLR与OS和PFS的亚组分析结果

3 讨 论

越来越多的证据表明，炎症在癌症的形成、发展过程中起到重要作用[31]。炎症过程影响肿瘤进展可能的机制：(1)许多炎症介质(例如细胞因子、趋化因子)是刺激恶性肿瘤细胞增殖的重要生长因子。(2)炎症介质常激活致癌转录因子，如核因子-κB(NF-κB)和STAT3，而癌基因如Ras和Myc也可引发炎性反应。(3)肿瘤相关性炎症可以抑制抗肿瘤免疫应答并且使肿瘤特异性免疫细胞免于抗肿瘤发生而变成促肿瘤发生。(4)炎症可刺激肿瘤血管生成。(5)炎症可刺激肿瘤侵袭和转移性播散[32-34]。中性粒细胞可促进多种炎性细胞因子的产生，为肿瘤生存和增殖提供良好的微环境。临床上常用外周血中性粒细胞水平反映机体全身炎症反映的情况，同时，淋巴细胞视为人体免疫反映细胞，是肿瘤特异性免疫反应的重要成分，参与肿瘤的杀伤作用，NLR可以综合反映肿瘤机体炎症和免疫反应的平衡状态。当NLR水平升高表示淋巴细胞相对减少，中性粒细胞相对增多，使得平衡状态被打破，炎性反应向着促肿瘤方向发展，导致患者预后不良。

以往的研究报道显示，血清NLR水平与肿瘤患者的临床预后显著相关。在本研究中，旨在探讨NLR对预测卵巢癌患者生存预后的价值。在本研究中，对7 562例患者的29项相关研究的数据进行了meta分析，研究结果表明，高NLR与卵巢癌患者较短的OS和PFS相关。进一步探讨了卵巢癌患者NLR与临床特征和病理的相关性，表明卵巢癌患者的NLR与FIGO分期、CA125水平、肿瘤细胞减灭术满意度及腹水呈正相关，NLR与组织学分级及组织病理学类型无相关性。综合本研究收集的meta分析数据，作者认为水平升高的NLR与OS及PFS降低存在显著相关性。在目前缺乏更可靠的卵巢癌预后指标的情况下，可认为NLR能够反映卵巢癌的病程进展，并用于评估卵巢癌患者的预后。

本研究存在异质性，进行亚组分析，未找到引起异质性来源。分析引起异质性的可能因素：(1)本研究中选择的文献是回顾性、观察性研究，并没有前瞻性队列研究，可能产生分析偏倚。(2)可能与地理、种族有关，关于白种人NLR对卵巢癌患者预后价值的研究偏少。(3)研究国家人群的差异及治疗方案的不同，个体对治疗反应的不同、患者生活方式的不同。(4)由于各研究文献中所取的NLR截断值及随访时间不同，这也可能是卵巢癌患者异质性的潜在来源。(5)由于使用的是基于各纳入文献总体数据的meta分析研究，而未获得每篇文献中每例患者的信息，可能会产生一定的误差。

本研究进一步深入探讨NLR与卵巢癌患者预后的关系，为临床实践提供更加充分的循证学依据。在日常临床实践中通过血常规检查NLR，具有方便、成本低、可重复的优点，因此NLR有希望被应用于肿瘤患者病情分期分级、个体化治疗方案的制定及恶性肿瘤生存与复发的预后评估。此外，考虑到NLR水平与卵巢癌患者FIGO分期、腹水、CA125水平及肿瘤细胞减灭术满意度相关，研究能否通过减轻炎症，如降低NLR水平，作为辅助治疗以延长卵巢癌患者的生存时间，可能是一个新方向。