基于利伐沙班的不同疗程三联抗栓方案对ACS合并AF的老年患者PCI后远期预后的影响

柳彦涛，张艳艳，李叶宁，徐欢欢

心房颤动（房颤，AF）是临床最常见的心律失常之一，持续性房颤患者具有抗凝指征[1]。老年人作为冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的好发群体，同时合并房颤的患者不在少数。对于接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的罹患急性冠脉综合征（ACS）合并AF的老年患者来说，PCI后联合抗栓成了不可规避的问题[2,3]。心房静脉血栓与冠状动脉（冠脉）支架内血栓的形成机制不同，老年人常伴有高栓塞及高出血风险[3]，选择合适的三联抗栓至二联抗栓的过渡时机有待研究。本研究旨在探讨不同疗程的利伐沙班联合双抗血小板药物的三联抗栓治疗，对接受PCI的ACS合并AF的老年患者远期出血及生存预后的影响，为制定抗栓治疗方案提供临床参考。

1 资料和方法

1.1 研究对象选取2017年4月至2019年3月于漯河市中心医院重症监护病房收治的ACS合并AF患者240例为研究对象。入选标准：年龄＞70岁；符合美国心脏协会/美国心脏病学会（AHA/ACC）制定的ACS诊断标准，且入院期间接受PCI；心电图或动态心电图明确AF诊断，AF病程须持续超过7 d以上；非瓣膜性AF。排除标准：接受冠脉旁路移植术或人工瓣膜置换术患者；诊断为阵发性AF患者，或经治疗AF未再出现患者；感染性或炎症性疾病，合并恶性肿瘤患者；存在抗血小板药物或抗凝药物服用禁忌证患者，如严重出血、血液疾病。240例患者分为PCI后服用三联抗栓药物6个月组（观察组）及术后服用三联抗栓药物1个月组（对照组），各120例。所有患者均签署知情同意书；该研究经我院伦理委员会通过批准。

1.2 介入手术所有介入手术均选择右桡动脉途径，根据多体位造影确定冠脉病变狭窄程度，病变数量以及罪犯血管，按照相关操作指南进行操作，所有介入手术均单一干预罪犯血管，并由2位以上心内科介入医师评估血运重建结果。

1.3 术后抗栓药物两组患者术后均按照双抗血小板+抗凝三联抗栓过渡至单抗血小板+抗凝双联抗栓进行抗栓治疗，其中双抗血小板治疗：口服阿司匹林肠溶片（国药准字J20171021，规格：100 mg）100 mg/d +硫酸氢氯吡格雷片（国药准字J20130083，规格：75 mg）75 mg/d；抗凝治疗：口服利伐沙班片（国药准字J20180076，规格20 mg）20 mg/d。观察组：术后三联抗栓6个月，此后服用双联抗栓（利伐沙班+氯吡格雷）至12个月；对照组：术后三联抗栓1个月，此后服用双联抗栓（利伐沙班+氯吡格雷）至12个月。

1.4 临床随访两组患者出院后，分别于1个月、3个月、6个月、12个月进行临床随访，主要研究指标包括随访期间记录的出血事件、死亡、缺血性卒中及主要不良心血管事件（MACE）的发生情况及发生日期。按照国际血栓形成和止血学会（ISTH）分级原则如实记录患者出血事件，出血事件分为严重出血（包括血红蛋白下降＞2 g/d以上、输入2个或更多单位的聚集红细胞或全血、重要器官出血、致命性出血）、临床相关非重大出血（CRNM出血）及微小出血[4]。

1.5 统计学分析采用基于R语言3.1.2的R Studio 软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料用（±s）的形式表示，其余基线数据采用“例数，百分比”（n，%）的形式表示。本文采用逆处理概率加权法（IPTW）来处理两组间的混杂因素，利用广义增强模型（GBM）结合基线数据获得各研究个体的倾向评分[5]，在R中使用Twang包完成以上步骤，并获得所有个体的权重。利用绝对标准均数差（ASMD）来评估变量平衡程度，定义ASMD≥0.20为不平衡状态。获得个体权重后，采用倾向评分加权Kaplan-Meier生存分析[6]评估不同抗栓方案下，出血事件的MACE的生存情况，同时计算Log-Rank P值。两组间均数的比较采用t检验，计数资料组间比较采用χ2检验为基础，通过倾向评分校正获得可信P值。 P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线数据本实验共纳入240例患者，观察组与对照组各120例，其中男性195例（81.3%），平均年龄74.6±4.2岁。倾向评分加权前，两组患者在性别构成、年龄、糖尿病史、吸烟史、既往心力衰竭史及既往卒中或血栓栓塞史方面存在显著差异；加权后各临床特征无显著性差异（P＞0.05，表1），且绝对标准差全部降至20%以下（图1），两组具有可比性。

图1 利用IPTW和GBM校正预变量偏倚加权前后的结果（A为加权前后各变量绝对标准均数差的变化，加权后绝大部分均下降至0.2以下；B为各变量t检验P值加权前后的变化，实心黑点为加权前，空心圆点为加权后，所有P值在加权后都大于0.05。）

表1 两组基线资料对比

2.2 出血事件在整个随访过程中共观察到48次出血事件，其中23例发生于观察组，15例发生于对照组。出血事件严重程度严格按照ISTH分级原则进行分级，观察到4例严重出血发生于观察组，其中1例为颅内出血，并最终导致死亡；对照组仅1例发生严重出血事件（表2）。针对出血事件对两组患者进行生存分析，结果显示，在倾向评分加权前后，两组总出血事件无明显差异（加权前P=0.17，加权后P=0.17），KM曲线（图2）。

表2 出血事件两组对比（n，%）

图2 两组出血事件与MACE生存回归曲线对比（A1、A2分别为出血事件加权前后的生存曲线，B1、B2分别为MACE加权前后的生存曲线。）

2.3 心血管不良事件MACE事件（全因死亡、心肌梗死、再次血运重建、缺血性卒中）共记录23例，两组之间总的MACE事件发生率对比无统计学差异（加权前P=0.14，加权后P=0.39），全因死亡两组无明显统计学差异（加权前P=0.57，加权后P=0.96）；但是，在PCI后再发心肌梗死与再次血运重建的发生率方面，三联抗栓6个月组显著低于三联抗栓1个月组，两组间存在统计学差异（心肌梗死：加权前P=0.01，加权后P=0.03； 再次血运重建：加权前P=0.01，加权后P=0.03），表3，图2。

表3 不良心血管事件两组对比（n，%）

3 讨论

本研究对我院240例ACS合并AF患者PCI后的不同抗栓治疗方案进行研究，在校正基线平衡后，围绕术后抗栓治疗过程中的出血和栓塞事件及MACE事件的发生率进行了统计分析。结果表明，针对＞70岁的老年患者，三联抗栓6个月与三联抗栓1个月这两个方案无论在出血事件还是总的MACE事件发生率方面均无显著性差异，但两者在PCI后再发心肌梗死与再次血运重建方面存在显著性差异，三联抗栓仅1个月患者术后的再发心肌梗死与再次血运事件发生率显著高于三联抗栓6个月患者，两者间存在统计学差异，提示过度缩短双抗血小板疗法（DAPT）时间可能增加冠脉疾病行PCI后再度恶化风险。

冠心病为冠脉发生粥样硬化性病变最终导致血管腔内狭窄或堵塞，进一步引发心肌缺血缺氧等一系列病理生理过程的心脏病[8]。冠心病多发于中老年人、糖尿病、高血压及肥胖患者[9]。目前已经证实冠心病患者在PCI后常规服用双抗血小板药物有助于减少MACE发生率，改善临床预后[10,11]。但同时随年龄增长，人群罹患房颤的风险也会不断增高[12]，因此冠心病老年患者往往存在相当一部分合并持续性AF的群体。大于70岁的老年AF群体往往拥有更高的CHADS2与Has-BLED评分，也意味着更高的卒中与出血风险。同时，PCI后三联抗栓方案带来的是更高的出血风险。

本研究发现，尽管观察组（三联抗栓6个月）总出血事件发生率（19.2%）及严重出血发生率（3.3%）均高于对照组（三联抗栓3个月），但无论加权前后，两组各级出血事件均无明显差异。Fiedler等[13]研究显示，三联抗栓治疗6周（华法林联合氯吡格雷和阿司匹林）后停用氯吡格雷，继续华法林联合阿司匹林这一治疗方案，与三联治疗持续半年相比，两者严重出血事件与缺血事件均无明显统计学差异，与本实验结果一致。DAPT的使用时间越长，带来的出血风险可能越高，杨延洁等[14]研究发现，对于采用华法林进行三联抗栓的患者，延长三联抗栓疗程（6个月）虽然可能有助于抑制血小板聚集，但同时增加了出血风险，导致出血发生率及出血风险增高，可能与联用华法林有关。DeEugenio等在其关于PCI后接受基于华法林的三联抗栓治疗和双联抗血小板治疗的研究中，发现华法林是严重出血事件的独立预测因素。丁芳等研究发现，对于CHD合并AF患者，三联抗栓有严重出血增加的倾向，但与双联抗栓相比，两组MACE发生率无显著差异。所以，延长DAPT带来的出血风险本身有限，而加入华法林的三联抗栓治疗则带来更多的风险。

随着新型口服抗凝药物的不断发展，抗栓治疗的出血和栓塞风险得以逐渐平衡。PIONEER AF-PCI研究显示利伐沙班无论在双联或三联抗栓治疗方面，其出血风险与MACE风险均低于华法林三联抗栓方案。此外，更多相关实验结果也显示围绕新型口服抗凝药物建立的三联抗栓方案更加安全可靠。杨蕾等发现达比加群酯联合抗血小板药物相较华法林更能有效预防栓塞，且能显著降低出血事件发生率。此时，基于更安全的三联抗栓方案，延长DAPT时间带来的益处就更值得关注了。本研究中，两组虽总体MACE事件发生率无统计学差异，但在PCI后再发心肌梗死与再次血运重建方面存在显著差异，说明DAPT的使用时间可能对冠脉疾病的预后产生影响。对于老年人来说，虽有相对更高的出血风险，但延长基于利伐沙班的三联抗栓时间并不增加ACS合并AF患者PCI后的MACE事件风险；相反，如为了规避出血风险，缩短DAPT使用时间，可能增加PCI后冠脉疾病再度恶化的风险。钱军等认为，三联抗栓方案并不会显著增加出血事件的风险，相反，其更优于双联抗血小板方案。Garratt等发现，PCI后DAPT时间的适当延长，不仅降低支架内血栓等事件发生率，且不影响出血事件的增高。

总体来说，对于ACS合并AF患者术后基于利伐沙班的三联抗栓治疗适当延长DAPT的事件是安全的，相比术后一个月即停止DAPT，延长DAPT疗程至6个月能够降低老年ACS患者PCI后冠脉疾病再发的风险。合并冠心病的老年房颤患者，多为卒中和出血的高危人群。针对此类群体，应采取个体化抗栓方案，综合CHADS2及HAS-BLED评分，掌握好三联抗栓过渡至双联抗栓的时间点，灵活选择抗凝方案，以帮助患者获得更好的预后。