术前左室射血分数对急慢性主动脉夹层患者预后的影响

武玉多，薛原，贡鸣，孙立忠，黄连军，刘永民，朱俊明，何怡华，张宏家

主动脉夹层是由于各种因素造成主动脉内膜损伤，主动脉真假腔分离的一种病理变化。该病起病快，危害大，临床表现多样，易漏诊和误诊[1]。如不及时诊断和处理，每小时死亡率可高达1%～2%[1,2]，及时准确的诊断和治疗可以有效降低患者的早期死亡率。手术技术的不断发展和术后护理质量的提高，显著改善了这些患者的临床状况。尽管相关研究已经确定了一些影响主动脉夹层患者预后的危险因素，包括主动脉瓣疾病和反流，心包积液的存在与否，及心腔的大小[3,4]。然而，术前左室射血分数（LVEF）对主动脉夹层手术患者预后的影响还没有具体的研究。了解特定风险因素对特定程序结果的影响很重要，因此我们回顾了本院Stanford A型急慢性主动脉夹层（STAAD）患者相关资料，并对术前不同LVEF分组患者的预后进行了分析。

1 资料和方法

1.1 分组本实验经北京安贞医院伦理委员会的批准，在北京安贞医院接受手术并于2015年1月至2018年1月参加急性主动脉综合征预测模型及干预研究（ChiCTR1900022637）的符合入组标准的STAAD患者（834例）均纳入本研究。手术包括：664例Bentall手术患者，2例冠脉搭桥手术，2例二尖瓣置换+三尖瓣修复，2例二尖瓣置换，2例三尖瓣修复，445例孙氏手术（采用四分叉移植和支架象鼻移植行全弓置换术），32例孙氏手术+冠脉搭桥手术，孙氏手术+冠脉搭桥手术+二尖瓣置换2例，孙氏手术+三尖瓣修复3例，孙氏手术+三尖瓣修复1例，孙氏手术+二尖瓣置换+三尖瓣修复11例，升主动脉置换166例（冠脉搭桥手术1例，孙氏手术69例，孙氏手术+冠脉搭桥手术8例），3例行麦氏手术（2例行孙氏手术），1例行David手术（1例行孙氏手术+冠脉搭桥手术），深低温停循环下行孙氏手术时，右腋动脉作顺行选择性脑灌注。

1.2 数据收集数据采用“急性主动脉综合征预测模型和干预研究（ChiCTR1900022637）”数据库中关于患者的人口统计学、病史、临床表现、体格检查、影像学检查和生化指标。入院时采集血液样本，并在采集后几分钟内送至临床实验室。经胸超声心动图采用GE（USA）Viliv7和E9超声系统（M3S）进行二维和彩色多普勒超声心动图检查，经患者胸骨旁、心尖、剑突下及胸骨上窝平面并结合胸腹平面多部位观察主动脉夹层。获得的参数包括主动脉窦直径、升主动脉直径、左房直径、左室收缩末期直径、左室舒张末期直径、射血分数、主动脉瓣返流和二尖瓣返流情况。术中资料：体外循环时间、主动脉阻断时间、手术时间、鼻咽温度。术后资料：重症监护室（ICU）停留时间、呼吸机使用时间、心血管并发症情况、心律失常、低心排血量综合征和 30 d死亡率。

1.3 定义和终点事件本研究中患者均接受CT血管造影扫描诊断，并证实为STAAD。根据2010年美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC/AHA）关于主动脉疾病患者的诊断和管理指南定义：急性A型主动脉夹层（ATAAD）被认为是累及升主动脉的夹层，症状出现时间＜14 d；慢性A型主动脉夹层（CTAAD）被认为是累及升主动脉的夹层，症状出现时间＞14 d[5]。体外膜肺氧合术、术后二次开胸、延迟胸腔关闭、低心排综合征患者共30例。

1.4 统计分析所有分析均由统计软件包R（http://www.R-project.org，R基金会）和EmpowerStats（http://www.EmpowerStats.com，version 3.4.3，X&Y Solutions，Inc.，Boston，MA）完成。正态分布的连续性变量表示为均值±标准差，非正态分布的连续性变量表示为中位数（四分位区间），分类变量表示为个数（百分比）。t检验用于比较连续变量是否服从正态分布。当变量非正态分布时，采用Wilcoxon秩和检验。分类变量采用卡方检验或Fisher检验进行比较。采用单因素Logistics回归分析寻找影响患者术后心血管并发症和30 d死亡率的影响因素。应用多元Cox回归分析确定ATAAD组和CTAAD组的LVEF对患者术后30 d死亡率的风险因素，在加强流行病学观察研究报告（STROBE）的建议基础上，我们还展示了未经调整的和完全调整后分析的结果，根据以下原则决定是否调整协方差：当添加到模型中时，匹配优势比至少改变10%。此外我们还使用平滑拟合曲线分析识别LVEF与术后患者30 d死亡率的总体非线性关系。使用Bootstrap重采样（次数=500）构建的ROC曲线用于确定LVEF的最佳截断值（最大化灵敏度和特异性），以预测30 d死亡率。Kaplan-Meier生存曲线用于说明LVEF对患者长期生存情况的影响。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 STAAD患者基线特征结果对2015年1月至2018年1月于北京安贞医院因STAAD行手术治疗的834例患者进行统计分析。两组患者在年龄和性别构成上无明显差异，但ATAAD患者的体质指数更高。与ATAAD患者比较，CTAAD患者有较高比例的高血压、吸烟史和心血管疾病史，但器官缺血概率较低。由于ATAAD在短时间内突然发作，血常规提示病情较CTAAD严重；超声心动图显示CTAAD患者主动脉内径较宽[（49.5±13.9）mm vs.（46.1±7.8）mm，（P＜0.001）]，但主动脉窦内径无明显差异；CTAAD患者二尖瓣返流的比例较高（49.5% vs. 32.8%，P＜0.001），主动脉返流比例较低（64.9% vs. 76.9%，（P=0.003）；同时CTAAD组左室舒张末期内径较宽[（55.3±10.6）mm vs.（50.4±6.9）mm，（P＜0.001）]，左室收缩末期内径较宽[（38.3±9.8）mm vs.（33.2±5.7）mm，（P＜0.001）]，左房内径较宽[（36.9±7.1）mm vs.（35.7±6.6）mm，（P=0.05）]。与CTAAD组相比，ATAAD组患者手术时间[（7.9±1.9） hour vs.（7.0±1.9）h，（P＜0.001）]、体外循环主动脉[（211.4±86.2）min vs. （180.5±57.7）min，（P＜0.001）]和主动脉阻断时间[（117.5±36.9）min vs.（99.6±34.2）min，（P＜0.001）]较长，见表1。如图1所示，CTAAD组术前左室射血分数呈显著“左移”（P＜0.001）。

图1 Stanford A型主动脉夹层患者术前左室射血分数（LVEF）分布的核心密度图

表1 患者的基线特征

2.2 影响CTAAD患者术后30 d死亡率与心血管病发症的单因素分析结果CTAAD组中术前LVEF与患者术后出现心血管并发症（HR=0.880，95%CI：0.794～0.967，P=0.015）和30 d死亡率有关（HR=0.873，95%CI：0.791～0.974，P=0.007）；而且左室收缩末内径与术后心血管并发症及30 d死亡率显著相关。未发现其他超声检查与术后心血管并发症或30 d死亡率相关（表2）。

表2 CTAAD患者术后30 d死亡率和心血管并发症的单因素分析

2.3 STAAD患者术前LVEF与术后30 d死亡率关系分析结果CTAAD组患者，在无调整模型中术前LVEF与CTAAD患者术后30 d死亡率呈正相关（HR=0.873，95%CI：0.791～0.964，P=0.007）。在最小校正模型（校正年龄、性别和BMI）中，结果无显著变化（HR=0.894，95%CI：0.805～0.992，P=0.034）。当我们调整所有可能影响预后的指标时，我们发现结果仍无明显变化（HR=0.861，95%CI：0.757～0.979，P=0.022）。在所有ATAAD组模型中，术前LVEF与患者术后30 d死亡率间显著相关性，表3。

表3 Cox回归模型对ATAAD和CTAAD患者术前LVEF对术后30 d死亡率的独立影响多变量分析

2.4 STAAD患者术前LVEF与术后30 d死亡率关系拟合曲线分析结果在本研究中（图2），我们发现术前LVFE与术后30 d死亡率呈非线性关系（年龄、性别、体质指数、肌酐、D-二聚体、天冬氨酸转氨酶、器官缺血、高血压、体外循环时间）。且患者术后30 d的死亡率随着术前LVEF在CTAAD中的增加而降低，而在ATAAD中我们没有发现类似的关联。

图2 STAAD患者术前LVEF与术后30 d死亡率的关系。在平滑拟合曲线分析中发现CTAAD组患者术前LVEF与术后30 d死亡率间存在非线性关系。LVEF=左室射血分数；30-day mortality=30 d死亡率。Chronic=CTAAD组患者（红色实线）；Acute=ATAAD组患者（蓝色虚线）

2.5 STAAD患者生存分析结果如图3所示，LVEF的最佳阈值为52.5%（AUC：0.723，95%CI：0.50～0.91；灵敏度：62.5%；特异性：85.2%）。Kaplan-Meier生存分析显示（图4）：CTAAD组患者的术后30 d生存率较ATAAD组高（P=0.0084）。根据LVEF的阈值对CTAAD组进行分层，发现术前LVEF＞52%的患者术后30 d生存率较≤52%组患者要高（P=0.0034）。

图3 CTAAD术前左室射血分数的ROC曲线

图4 Kaplan-Meier生存曲线分析

2.6 STAAD患者Landmark分析结果在最初1 d内，纤维蛋白原≤4.0 g/L组的死亡率较高（HR=4.3，95%CI：1.03～18.1；P=0.04）；而1 d后，纤维蛋白原≤4.0 g/L组的死亡率较低（HR=0.8，95%CI：0.72～2.11；P=0.46）。

3 讨论

本研究回顾了我中心2015～2018年STAAD患者的临床资料，对比急慢性两组患者术前基础数据发现ATAAD患者的炎症指标（白细胞计数、血小板计数、纤维蛋白、D-二聚体）高于CTAAD患者，符合疾病急性期的表现。经Landmark统计分析发现血浆D-二聚体浓度越高（＞4 mg/L），提示患者病情越重，与既往报道类似[6-8]。且ATAAD患者比CTAAD患者更易出现器官缺血症状，既往文献报道组织器官缺血也是影响预后的重要指标[9]，需对此部分患者更加关注。

通过对两组患者超声相关指标的对比研究发现，CTAAD患者具有较大的左心内径、升主动脉内径及较多的二尖瓣反流患者，与CTAAD患者的自然疾病病程相关。研究显示[10]患者年龄越大主动脉内径也越大，同时患者会表现出高血压，且每年主动脉内径增加的距离可作为主动脉急性时间发生的危险预警信号，建议此部分患者应在疾病早期就接受手术治疗，这对于预后是有利的。

本组患者术中对比结果显示ATAAD组的心肺旁路时间、主动脉阻断时间及手术所用时长均明显长于CTAAD组，综合之前炎症指标及器官缺血情况认为ATAAD组患者经历了急性期与手术的双重打击，使得术后早期病死率要高于CTAAD组患者，与本研究结果一致，且与ATAAD组患者发病急，临床表现多样有关。有报道称急性夹层患者如未及时确诊和正确处理，每小时病死率高达1%～2%[2,11]，因此对于该部分患者及时而准确的诊断及治疗能有效降低早期病死率。

本研究发现A型主动脉夹层患者术后的结果较好。随着心脏手术患者年龄增长和病情的加重，越来越多的高风险病例被转移到外科治疗，在患者咨询时必须权衡未来主动脉手术的风险及预后情况。虽然左心功能不全是外科手术中已知的风险因素[12,13]，目前为止还没有专门的研究分析CTAAD患者术前较低的LVEF对患者早期预后的影响。因此为了更好地了解LVEF对CTAAD患者术后早期预后的具体影响，我们进行相关统计分析，发现术前LVEF大小与ATAAD患者预后无相关性，但对CTAAD患者有影响，ROC曲线分析显示术前LVEF最佳临界值为52%，且LVEF＞52%的患者总体生存率高于LVEF＜52%的患者。还发现CTAAD患者术后30 d总体生存率较ATAAD组患者高，这与疾病本身的危险程度相关。ATAAD患者起病急骤，对患者生命安全构成严重威胁，部分患者通常病情未获得确诊即因病情严重而死亡，同时该病临床误诊率高，预后较差，与先前研究结果相一致[14-16]；但也有研究报道对进行主动脉根部手术的患者，术前LVEF低于35%或低于50%都可以进行手术，且对患者的预后没有影响[17]；甚至有研究显示手术本身可提高术前较低LVEF患者的预后[17,18]；然而另有部分报道称术前较低的LVEF对存在严重主动脉瓣返流的患者进行瓣膜置换手术，不利于患者生存[19]。通过以上分析可以发现LVEF高低对于患者的预后评估价值在不同疾病中具有不同影响，应具体问题具体分析。对于不良结果，如严重的左心室功能不全不建议使用任何绝对的LVEF来作为确定外科手术风险的评估候选指标，特别是在选择性的病例中，在某些特殊情况下预防性治疗的风险要与疾病自身风险相权衡。

这项研究有几个重要的局限性，首先，作为单一中心回顾性、单一机构设计研究它反映了本机构对STAAD患者治疗的偏见。其次，LVEF降低患者的样本量相对较小，使得本研究在检测罕见临床事件的差异方面显得力不从心，因本实验设计研究的重点是患者术后30 d死亡率，而不是旨在分析有限患者人数的急慢性A型夹层两组患者间的详细差异。左室功能不全的不同原因可能在术后结局中起作用，其具体影响值得进一步研究。由于高质量的长期随访数据有限，本研究旨在比较完整的随访STAAD患者早期可用死亡率数据，因此无法对这些患者的长期结果发表评论，最后在进行高危患者的手术时，术后生活质量是一个重要的考虑因素，还没有关于这些患者术后生活质量的数据，有待进一步研究。

主动脉夹层为病变严重、表现复杂的心血管疾病，通过本研究可得出结论：ATAAD患者总的早期生存率低于CTAAD患者；LVEF与CTAAD患者的早期预后相关，且EF＞52%的患者总体生存率要高于EF＜52%的患者，同时对于CTAAD患者术前LVEF与术后心血管系统并发症的发生也存在相关性。因此在为需行慢性A型主动脉夹层术前低LVEF患者提供咨询时，应考虑明显较高的早期亡率和心血管系统并发症的发生率。