SOX2在头颈部鳞状细胞癌中的研究进展

王雨萌，魏 欣，王 婧，鲁 晨，费 凡，韩 冰

头颈部鳞状细胞癌(head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC)是最为常见的头颈部恶性肿瘤，近年来，其发病率仍逐年增长。HNSCC局部复发率较高，易发生淋巴结转移，通常导致预后不良，严重威胁人类健康[1]。目前其治疗手段以手术治疗为主，辅助放化疗，然而5年生存率仍不理想[2]。因此，研究HNSCC的发病机制及新的靶向治疗手段十分重要。

SOX2是SOX基因家族中的重要成员，于1994年首次被Stevanovic发现并报道[3]。SOX2基因位于染色体3q26.3-q27上，由3个主要结构组成：N端、高迁移率基团(high-mobility group，HMG)和反激活域，可编码特定蛋白质，参与调控中枢神经系统的发育、早期胚胎发生、性别决定、心脏发育和造血等[4]。随着肿瘤干细胞(cancer stem cells，CSCs)研究的不断深入，SOX2在胶质母细胞瘤[5]、胃癌[6]、乳腺癌[7]等多种癌症中被证实为CSCs标志物，SOX2在癌症方面的研究开始受到重视。近年来大量研究发现，SOX2在HNSCC发生发展的多种机制中发挥重要作用，同时可以作为HNSCC的早期诊断指标及预后因子。

1 SOX2在HNSCC早期诊断中的作用

口腔白斑是一种癌前病变，Luiz[9]在一项观察性研究中，对发育异常的口腔白斑和对照组进行了SOX2的免疫组织化学检测分析，结果表明发育异常的口腔白斑病变显示较高的SOX2表达。进一步研究表明，在发育异常的口腔白斑中，可发现与早期口腔鳞状细胞癌(oral squamous cell carcinoma，OSCC)中相同的SOX2核表达[10]。提示SOX2或可作为独立标志物，检测及评估口腔白斑早期转化为癌症的风险。

Naini等[11]研究发现，癌旁组织中SOX2的表达量明显高于肿瘤组织，这表明在HNSCC的发展过程中，SOX2的表达可能是先驱性的。随着癌症的发展，SOX2的表达量是渐进性的。Ghazi[12]的研究表明，SOX2的表达量在正常口腔黏膜发育异常的上皮与鳞状细胞癌中是逐级上涨的，其机制可能与OCT4的相互作用有关[13]，提示SOX2可以作为早期肿瘤发生及肿瘤细胞增殖的标记物。

2 SOX2在HNSCC发生发展中的作用

2.1 SOX2调节肿瘤干细胞特性促进肿瘤细胞增殖

CSCs具有干细胞特性，可通过强大的增殖能力促进肿瘤生长。Chien等[14]发现Lin28B/Let-7信号通路可通过调节SOX2和OCT4的表达调节肿瘤干细胞特性。进一步研究认为，SOX2可与OCT4、NANOG两种肿瘤干细胞标志物相互作用，与透明质酸及其受体形成复合物，刺激miRNA-302的表达，该过程抑制多种表观遗传调控因子而上调多种存活蛋白，最终可导致HNSCC细胞自我更新、增殖生长和顺铂耐药[15]。同时，SOX2的过表达可诱导细胞周期蛋白B1过表达，进而促进癌细胞增殖[16]。

2.2 SOX2调节上皮间充质转化进程促进肿瘤转移

上皮间充质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)指肿瘤上皮细胞间交联消失，癌细胞获得更高的侵袭性能力，目前被认为是肿瘤细胞转移及侵袭的中心机制[17]。在HNSCC中，有研究分别从体外及体内实验证实SOX2调节EMT过程。Liu等[18]通过慢病毒转染构建两株HNSCC细胞系，分别为过表达和沉默SOX2。与沉默SOX2的细胞系相比，过表达SOX2的细胞系细胞间充质细胞标记物vimentin等表达上调，而上皮细胞标记物E-cadherin表达下调，表明SOX2能够促进EMT过程。Keysar[19]将HNSCC肿瘤细胞植入裸鼠体内，证明SOX2的表达可受PI3K通路的调节来激活乙醛脱氢酶(aldehyde dehy drogenase, ALDH)活性调节EMT特性，促进肿瘤形成。

2.3 SOX2作为下游因子调控HNSCC进程

超级延伸复合物(super elongation complex，SEC)的核心成分AFF4在HNSCC中可增强ALDH活性和成球能力，促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。研究发现AFF4可能通过调节SOX2的表达促进肿瘤进展，SOX2的表达与AFF4呈正相关，且在细胞系中沉默AFF4，肿瘤细胞侵袭能力降低，而过表达SOX2可减弱这一情况[20]。

母体胚胎亮氨酸拉链激酶(maternal embryonic leucine zipper kinase，MELK)在多种癌症中被证明可以调节干细胞样性质，研究发现MELK在HNSCC是通过调节SOX2的表达继而影响CSCs来发挥关键作用的[21]。Ren进行逆转录-定量聚合酶链反应发现，大部分SOX2转录因子在MELK敲低后都有所下降，反之结果相反。

Hippo-Taz信号通路的失调有助于癌症的发生发展以及转移扩散，研究发现Taz在HNSCC中维持CSCs特性和致瘤性是通过调节SOX2实现的[22]。其机制可能为TAZ-TEAD形成了转录复合物，结合到SOX2启动子的结合位点，进而调控SOX2的表达。

上皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)通过调节SOX2的表达而在CSC的发展中发挥重要作用。研究发现抑制EGFR信号通路可以促进SOX2的自噬降解，降低其表达[23]。从机制上讲，EGFR的激活诱导了SOX2在Y277位点的磷酸化，从而抑制了其与p62的关联以及随后的自噬降解。

3 SOX2在HNSCC预后及治疗中的作用

3.1 SOX2在HNSCC预后中的作用

研究认为，低SOX2表达是大多数HNSCC预后不良的指标[24]，这可能与SOX2的高表达可以提高HNSCC患者的放疗效果有关[25]。SOX2的阳性表达强度与淋巴转移有关，阳性表达率与远处转移有关[26]。但Wang[27]发现在鼻咽癌中，无远处转移、生存率降低与SOX2高表达之间存在显著相关性。这种矛盾可能是由于HNSCC肿瘤类型在病因、危险因素或治疗方面存在巨大的异质性导致的。

一些研究发现SOX2和其他因子的联合表达在不同的HNSCC中可具有更准确的预后意义。在咽部肿瘤中，SOX2与NANOG联合表达升高的患者具有更好的存活率[28]。在人乳头瘤病毒阴性患者中，SOX2和上皮标志物EpCAM的联合表达可作为临床预测指标，SOX2及EpCAM均上调的患者往往具有更好的治疗效果[29]。SEC62与SOX2位于同一条染色体，在HNSCC中作为癌基因异常表达，这两个基因作为预后生物标志物时，高SEC62和低SOX2表达的患者预后最差[30]。在食管鳞状细胞癌患者中，SOX2表达升高podoplanin表达降低的患者预后最佳[31]。另有研究发现，在早期、分化良好的OSCC患者中，肿瘤进展前端的组织中细胞核SOX2高表达的患者往往有更好的预后，而弥漫性的SOX2表达预示着不好的结果[32]。

3.2 SOX2在HNSCC治疗中的作用

过往研究表明，CSCs可导致顺铂耐药[15]。研究发现，SOX2可调节CSCs的耐药机制，影响HNSCC的治疗效果。在沉默SOX2的癌症组织中，盒转运蛋白ABCG2明显下调，此时HNSCC的药物敏感度增强[16]。另外，SOX2可以诱导抗凋亡蛋白BCL-2的表达，增强顺铂耐药性[33]。靶向SOX2可成为一种新的HNSCC靶向治疗手段，有研究在体外实验中证明，4SC-202(选择性Ⅰ类HDAC抑制剂)和INK128(选择性mTORC1/C2抑制剂)在OSCC中联合应用，可以通过降低SOX2的表达抑制OSCC的癌变和复发[34]。

SOX2在HNSCC中的机制十分复杂，有研究认为SOX2通过靶向STING途径抑制HNSCC的免疫原性[35]，因此构建了一种纳米卫星载体提高STING激动剂的效力，降低其免疫治疗的耐受性。另有研究发现，SOX2激活SLC2A1的内含子增强簇，使葡萄糖内流升高，一方面增强肿瘤的抗氧化能力，另一方面血糖的升高提高了血液胰岛素水平，从而增强了SCC细胞的PI3K/AKT信号，促进肿瘤增殖[36]。 Hsieh等[36]发现生酮饮食作为一个高脂、低碳水化合物和适当蛋白质的饮食，介导葡萄糖摄入的限制及胰岛素水平的降低，可通过PI3K/AKT通路抑制肿瘤的生长水平，并且联合顺铂治疗可获得更好的治疗效果。这提示生酮饮食或可作为一种新的癌症抑制方法，但尚未有临床数据验证。

4 结论与展望

综上所述，SOX2参与HNSCC形成发展的各个阶段，在其中发挥重要的作用。既可以作为HNSCC的早期诊断标志物，也可以作为靶向因子，为HNSCC的临床治疗提供线索。就目前的研究而言，SOX2在HNSCC中的机制仍有许多尚不明确的地方，如作为预后检测因子，在不同的HNSCC中为何会出现不同的结论？在应用于治疗中，也存在实验样本量不足及临床数据不充分的情况。因此，尚需进一步深入研究SOX2在HNSCC中的作用及机制，为其在临床的应用提供理论支持。