医院卫生技术评估在口服保肝类药物遴选评价中的应用*

邱博，王相冲，李从欣，董占军

(1.河北省人民医院药学部，石家庄 050051；2.河北中医学院基础医学院药理系，石家庄 050200；3.河北医科大学第三医院药剂科，石家庄 050051)

医院卫生技术评估(hospital-based health technology assessment，HB-HTA)是基于医院层面为管理决策开展的卫生技术评估，可辅助医院管理者和临床医技科室在新技术遴选、准入、使用等方面进行决策，提升医疗服务公平性，是国际上常用的政策分析工具[1-2]。

在公立医院药品“零加成”的背景下，我国不同地区医疗机构药品评价和遴选的方法和指标不尽相同。此外，关于医疗机构药品评价和遴选研究相关文献资料较少，多为医疗机构阶段性工作总结，系统性与可推广性欠缺。 HB-HTA能帮助医院基于循证证据作出符合本院情况的药品采购和使用决策，尤其可对临床受争议的药物资源配置问题起到关键性的决策作用[3]。2020年《中国医疗机构药品评价与遴选快速指南》发布，为我国医疗机构建立一套药品评价与遴选的量化评分表[4]。与此同时，河北省卫生健康委员会发布《河北省公立医疗机构用药目录遴选评价管理指南》，明确提出各级医疗机构应结合自身实际，参考本指南以规范药品遴选、采购、使用和管理工作，科学合理的引进药品。因此，利用HB-HTA 进行药品管理与评价尤为重要。

保肝药是指对肝细胞有保护作用的药物，多用于基础治疗前提下的辅助治疗，对肝损伤症状有一定的改善作用，临床应用广泛，多为经验性用药。如若选择不当或用药剂量不适宜，不仅对肝病患者的病情起不到应有的改善作用，还会加大因过度用药带来的药物不良反应风险和经济负担。为进一步提高对保肝类药物的认识，本研究参考《河北省公立医疗机构用药目录遴选评价管理指南》对不同作用机制的保肝药进行HB- HTA，为医院药物遴选和临床合理用药提供循证依据。

1 资料与方法

本研究采用百分制评估模式，以《河北省公立医疗机构用药目录遴选评价管理指南》为依据，对我院销售目录中6种不同作用机制的口服保肝类代表药物(谷胱甘肽片、硫普罗宁肠溶片、复方甘草酸苷片、复方二氯醋酸二异丙胺片、熊去氧胆酸胶囊、多烯磷脂酰胆碱胶囊)进行HB- HTA，该评价模式包括药品安全、有效、经济性等核心属性的评估，分值占比达72%，是药品遴选和评价的基础；又考察国家医疗保险(医保)、国家基本药物的收录情况，以及药品生产企业的信誉度等信息，该部分可反映药品的惠民程度，分值占比为16%；药品给药途径、使用方法和依从性的分值占比为12%，可一定程度上反映药品的适宜程度。

2 评估细则

卫生技术评估项目细则和权重见表1。

表1 HB- HTA评估细则

续表1 HB- HTA评估细则

3 评估结果

3.1安全性

3.1.1不良反应 6种不同作用机制的保肝药，常见不良反应均有胃肠功能紊乱等消化系统不良反应，谷胱甘肽片和硫普罗宁肠溶片偶见变态反应，表现为轻度皮疹。除常见消化系统反应和变态反应外，长期、大量服用硫普罗宁罕见蛋白尿或肾病综合征，应减量或停用。复方甘草酸苷片最重要不良反应为假性醛固酮症，可出现低钾血症、血压上升、钠及液体潴留等假性醛固酮增多症状；另外，可能出现脱力感、肌肉痛、四肢痉挛等横纹肌溶解症的症状，发现上述异常情况，应停止服药。综上所述，口服保肝类药物不良反应程度较轻，一般无需干预，停药后可自行恢复，此项得分均为7分。

3.1.2特殊人群用药 谷胱甘肽片、复方甘草酸苷片和复方二氯醋酸二异丙胺片在特殊人群用药方面尚不明确，且无可靠参考文献支持；硫普罗宁肠溶片儿童、孕妇及哺乳期妇女禁用；熊去氧胆酸胶囊和多烯磷脂酰胆碱胶囊在特殊人群用药方面无特殊禁忌，应遵医嘱服药。故特殊人群用药项细则评分谷胱甘肽片、硫普罗宁肠溶片、复方甘草酸苷片、复方二氯醋酸二异丙胺片、熊去氧胆酸胶囊、多烯磷脂酰胆碱胶囊得分分别为0，4，0，0，7和7分。

3.1.3药物相互作用 临床使用广泛的保肝药可与许多临床常用药物发生相互作用。由于6种保肝药的药理机制不同，产生药物相互作用的类型和强度不同，本研究对常见药物相互作用进行分析总结，结果见表2。为警惕不良事件发生，保肝药与下述药物合用时应密切监测患者，谨慎用药，故该项目细则评分谷胱甘肽片、硫普罗宁肠溶片、复方甘草酸苷片、熊去氧胆酸胶囊均为1分、复方二氯醋酸二异丙胺片、多烯磷脂酰胆碱胶囊为3分。

表2 与保肝药有相互作用的药物汇总

3.1.4其他 目标药品的不良反应均可逆，且均没有致畸致癌性和特别用药警示。因此，该项目得分均为3分。

3.2有效性 笔者通过检索中国知网、万方数据、维普网等中文数据库及Embased、PubMed、Metstr等外文数据库查阅保肝药的药理作用和循证研究；指南推荐等级证据通过查阅美康、Up To Date、药智数据和医脉通等指南检索工具获得。通过查阅数据库发现，《酒精性肝病指南》(2018版)、《非酒精性肝病指南》(2018版)和《慢性乙型肝炎防治指南》(2019版)等5个国内外指南和5个专家共识推荐不同作用机制的保肝药物可在一定程度改善肝脏的损伤[5-14]，见表3。循证医学方面，查阅多个数据库可见10篇相关系统评价文献[15-24]，但文献质量偏低，见表4。

表3 保肝类药物在国内外诊疗规范/指南/专家共识中的推荐情况

表4 保肝类药物的系统评价推荐情况

分析表3和表4可知，保肝类药物在临床应用广泛，其中，甘草酸制剂被多个指南推荐，但尚无高级别证据佐证；多烯磷脂酰胆碱被多个专家共识推荐，熊去氧胆酸在治疗胆汁淤积性肝病方面有独特优势；复方二氯醋酸二异丙胺和硫普罗宁目前尚无指南和专家共识推荐。6种常用保肝药有效性得分如下：谷胱甘肽片、硫普罗宁肠溶片、复方甘草酸苷片、复方二氯醋酸二异丙胺片、熊去氧胆酸胶囊、多烯磷脂酰胆碱胶囊得分分别为11，6，11，6，14和11分。

3.3经济性 药品经济性评估主要参考：药品集中采购平台、阳光采购平台、企业网站信息、国家药品监督管理局(NMPA)、国家医疗保障局等政府网站发布的药品价格信息。

3.3.1同通用名药品 6种保肝类药物同通用名药品经济型评价结果见表5所示，谷胱甘肽片和多烯磷脂酰胆碱胶囊目前国内只有一个厂家上市，均得3分；硫普罗宁肠溶片和复方二氯醋酸二异丙胺片日治疗费用居中，二者均得3分；复方甘草酸苷片和熊去氧胆酸胶囊在同通用名中日治疗费用最低，得5分。

表5 保肝类药物同通用名药品经济性评价结果

3.3.2主要适应证可替代药品 6种保肝类药物同适应证药品经济型评价结果见表6。由表6可见，临床常用口服保肝药的日治疗费用的中位数约为6.2元，谷胱甘肽片和多烯磷脂酰胆碱胶囊日治疗费用高于中位数；硫普罗宁肠溶片和复方甘草酸苷片低于中位数；复方二氯醋酸二异丙胺价格最低，熊去氧胆酸胶囊日治疗费用在所有保肝药物中最高。

表6 保肝类药物主要适应证可替代药品经济性评价结果

综上所述，6种常用保肝药经济性得分如下：谷胱甘肽片、硫普罗宁肠溶片、复方甘草酸苷片、复方二氯醋酸二异丙胺片、熊去氧胆酸胶囊、多烯磷脂酰胆碱胶囊得分分别为10，14，16，16，10和10分。

3.4创新性 创新性主要参考药品注册资料、《马丁代尔药物大典》《新编药物学》《临床用药须知》《国家处方集》、中英文数据库、中国上市药品目录集、国家药品监督管理局药品评审中心政府网站公示公告等资料考察是否优于同类药品，是否可被替代等。目标药品的创新性评估如下。①适应证：目标药品6种保肝药中除熊去氧胆酸胶囊外，其余5种多用于基础治疗前提下的辅助治疗，并非临床必需；熊去氧胆酸在胆汁淤积性肝病治疗指南中明确提出其有确切疗效。②药理作用：谷胱甘肽片和硫普罗宁肠溶片具有活化氧化还原系统，解毒作用等重要生理活性；复方甘草酸苷片具有抗炎作用和免疫调节作用，在酒精性脂肪肝、自身免疫性肝病等的研究中都表现出良好的保肝效应；复方二氯醋酸二异丙胺片可供给机体合成胆碱所需的甲基，促进肝内脂肪以脂蛋白的形式转运到肝外以减少肝内脂肪的沉积；熊去氧胆酸有溶解胆结石的作用，还可促进内源性胆汁酸的分泌，并减少其重吸收，同时兼具拮抗疏水性胆汁酸的细胞毒作用；多烯磷脂酰胆碱是从大豆中高度浓缩提取的磷脂，是细胞骨架的主要成分，可减少氧应激与脂质过氧化，在抑制肝细胞凋亡，降低炎症反应等多个方面发挥对肝脏的保护作用。③药动学参数：谷胱甘肽片和硫普罗宁肠溶片血药浓度达峰时间分别为(1.35±0.2)和1 h；复方甘草酸苷片口服后出现两次血药浓度峰值，分别在1～4和10～24 h；熊去氧胆酸口服后可以迅速在空肠和回肠前部被动转运吸收，在回肠末端通过主动转运吸收，吸收以后在肝中和甘氨酸和牛磺酸结合，随胆汁一起分泌，半衰期为3.5～5.8 d；口服多烯磷脂酰胆碱后，>90%在小肠被吸收，50%在肠黏膜立即再次酰化为多聚不饱和磷脂酰胆碱，胆碱的半衰期是66 h，不饱和脂肪酸的半衰期是32 h。复方二氯醋酸二异丙胺片药动学参数尚不完整，且无可靠文献参考。④一致性评价：谷胱甘肽片、硫普罗宁肠溶片和复方二氯醋酸二异丙胺片为非原研品种，并且未通过一致性评价；复方甘草酸苷片已通过仿制药一致性评价；熊去氧胆酸和多烯磷脂酰胆碱胶囊均为原研品种。

综上所述，6种保肝药除熊去氧胆酸之外，均非临床必需，疗效一般；体内过程尚不十分明确、药动学参数不完整。因此创新性得分分别为5，5，8，5，10和10分。

3.5适宜性 目标药品均为口服剂型，临床治疗相较于注射剂有一定优势；给药剂量和使用频次方便；药品包装属性方面，谷胱甘肽片、硫普罗宁肠溶片置于密闭阴凉处保存，其余4种密封常温保存即可。有效期方面：谷胱甘肽片、硫普罗宁肠溶片和复方二氯醋酸二异丙胺片均为24个月，复方甘草酸苷片36个月，多烯磷脂酰胆碱胶囊为18个月，熊去氧胆酸胶囊有效期较长为60个月。综上所述，适宜性得分分别为8.5，8.5，11，9.5，11和9分。

3.6可及性

3.6.1医保属性及国家基药属性 谷胱甘肽片、硫普罗宁肠溶片、复方甘草酸苷片、多烯磷脂酰胆碱胶囊均为医保乙类，谷胱甘肽片限肝功能衰竭者使用，熊去氧胆酸胶囊是医保甲类，且无限制条件；复方二氯醋酸二异丙胺片不在医保目录。基药方面：熊去氧胆酸胶囊收录于《国家基本药物目录》中，故基药属性得分5分；其余5种目标药品未收录进《国家基本药物目录》中，故基药属性得分1分。

3.6.2市场属性及企业属性 谷胱甘肽片、硫普罗宁肠溶片、复方甘草酸苷片、复方二氯醋酸二异丙胺片在美国、欧洲、日本均未上市，熊去氧胆酸胶囊、多烯磷脂酰胆碱胶囊在美国、欧洲、日本均已上市。同时，谷胱甘肽片、硫普罗宁肠溶片、复方甘草酸苷片和复方二氯醋酸二异丙胺片的生产企业不在工信部医药工业百强榜，熊去氧胆酸胶囊和多烯磷脂酰胆碱胶囊的生产厂家为世界销量前50制药企业。综上所述，可及性得分分别为5，6，6，4，16和10分。

综合以上评估内容，6种保肝药的HB- HTA各项得分汇总见表7。

表7 HB-HTA各条目得分结果汇总

4 讨论

4.1HB- HTA的现状 近年来，为建立以基本药物为主导的“1+X”用药模式，规范医疗机构药品遴选、采购、使用、管理工作，我省卫生健康管理部门制定了医疗机构用药目录遴选评价表，要求医疗机构在药品管理和遴选中既保证服务质量，又加强成本控制。本研究采用的HB- HTA可对医院准入药品进行科学遴选，协助医院进行循证监管，为药品的动态调整提供证据支持。评估结果可解决医疗决策者以及医疗需求者亟待决策的问题，现已成为医院决策者进行药品决策的首要工具[2]。目前，我国HB-HTA人员的专业构成单一，缺少必要的跨学科评价和同行评议人员，易导致评估结果的偏倚。此外，在评估标准和流程上，国内多数医疗机构尚未建立完善的基于卫生技术评估的流程，HB-HTA存在着评估问题无法聚焦、评估结果应用不强等问题。HB-HTA必须遵循科学的流程并严格采用科学的方法，而这一过程也必将付出相应的时间代价。

4.2HB-HTA的意义和局限性 本文对6种保肝药物进行量化评分，旨在为医院遴选药品及临床安全合理用药等多个方面提供依据。需要注意的是，本次卫生技术评估结果并非一成不变，具有一定时效性，随着循证医学/药学证据的更新、药品在临床应用时间的延长和国家政策的变化，药品安全性和经济型会发生变化。评估人员需要及时更新评估细则，以规避有偏倚的评价结果。

本研究初步实现全面综合证据的药品决策，但其评估细则的评分标准仍需继续进一步全面化。在实际应用过程中对于无法明确定义的指标“有效性”“经济性”等，不能仅凭借决策者自身知识和认知予以评价，而应通过更深入调研进行评估[25]。药品的经济性指标只考虑了药品治疗产生的费用，由目标药品产生的不良反应引发的相关费用未计算内，该项评估细则有待于进一步优化。此外，由于我国各医院管理模式及组织机构与国外存在差异，本评估细则的制订和评估结果未必适用于其他医疗机构。因此，有必要在实践中建立“本土化”评估模式和方法，形成适合各医院实际情况的药品评价标准与操作指南。

本研究采用HB-HTA对我院现有口服保肝药进行药品评价，评价结果可为医疗机构开展药品评价与遴选提供指导，同时为临床合理使用保肝类药物提供循证依据。