肿瘤标志物用于乳腺癌筛查、诊断的策略研究

杨丽琴，袁兆康

（1.南昌大学医学院公共卫生学院，江西 南昌 330009；2.南昌市第三医院预防保健科，江西 南昌 330009）

近期，世界卫生组织/国际癌症研究署（WHO/IARC）发布了最新《2020 全球癌症报告》。报告显示：全球乳腺癌超过了肺癌成为第一癌，其中全球女性乳腺癌新发病例数位列前茅，乳腺癌死亡人数亦位列前茅[1]。乳腺癌发病率的逐步提升，且呈现年轻化趋势[2]。为有效减少患者死亡率，改善女性生存质量，如何早期发现乳腺癌患者，及时进行早期治疗成为了临床上热门的课题[3-6]。目前临床上乳腺癌的筛查、诊断方法主要有影像学、超声、病理及血清肿瘤标志物的检测。研究发现，影像学、病理及超声检查受医务人员的经验技术等主观因素影响较大，同时常规检查B 超和钼靶对于较小的乳腺癌病灶敏感性较差，这也影响了疾病的早期发现和诊断。血清肿瘤标志物水平采用全自动化学发光免疫分析仪客观系统检测，已成为目前辅助乳腺癌筛查的有效手段之一[7-11]。研究指出，常见肿 瘤标志物如AFP、FER、PRL、CEA、CA125、CA153 等可在一定程度上弥补影像学等检查的不足[12,13]。但是，目前肿瘤标志物对人群乳腺癌的筛查和辅助诊断的临床价值如何尚无明确定论。针对筛查乳腺癌的肿瘤标志物种类选择和数量无明确的规定，各医院和医生选择的种类有多有少，无具体标准。本研究通过评价7 种肿瘤标志物临床诊断价值，探讨肿瘤标志物不同组合下，灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值及诊断符合率等实验室诊断指标的变化，筛选出不同情况下的最佳组合，为利用肿瘤标志物进行乳腺癌筛查和辅助诊断提供检测策略。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择南昌市某医院2018年1 月-2018年6 月间收治的1349例疑似乳腺癌患者，根据病理结果划分为873例乳腺癌患者、476 良性病变患者。

乳腺癌纳入标准：⑴病理确诊为乳腺癌的初诊患者；⑵乳腺癌患者均符合《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》（2015年）有关标准。排除标准：⑴有其他恶性肿瘤及妇科疾病者；⑵患有肝脏、肾、心等严重疾病者；⑶妊娠或哺乳期妇女。

乳腺良性病变组纳入标准：病理确诊为乳腺良性病变的患者（如乳腺纤维腺瘤）排除标准：⑴有恶性肿瘤或妇科疾病者；⑵患有肝脏、肾、心等严重疾病者；⑶妊娠或哺乳期妇女。

1.2 检验方法 两组患者均在清晨空腹下抽取3ml的静脉血，经过检验人员扫码入电脑，离心分离血清，随后采用西门子全自动化学发光免疫分析仪ADVIA Centaur XP（型号：ADVIA CentaurXP；生产厂家：Siemens Healthcare Diagnostics Inc；开始启用时间：2017年）对7 项肿瘤标志物浓度检测，使用配套检测试剂，并严格参照试剂盒操作说明书进行检测操作。

1.3 观察指标 分析两组间7 项肿瘤标志物差异情况；计算7 项肿瘤标志物单项检测灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值及诊断符合率。采用并联试验，分析将7 项肿瘤标志物两两联合、三三联合、四四联合、五五联合、六六联合及七项联合试验后灵敏度等指标变化情况。

1.4 统计分析 用SPSS 20 软件t 检验分析两组间7 项肿瘤标志物水平；采用SPSS 20 软件计算7 项肿瘤标志物单项检测及联合实验的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值及诊断符合率。

2 结果

2.1 两组间7 种肿瘤标志物水平的比较 两组间7项肿瘤标志物水平差异具有统计学意义（P<0.05），除垂体泌乳素外，乳腺癌组其余6 项肿瘤标志物水平均高于良性病变组。见表1。

表1 两组肿瘤标志物水平比较（）

表1 两组肿瘤标志物水平比较（）

2.2 7 项肿瘤标志物指标诊断试验结果

2.2.1 单项检测 7 项肿瘤标志物单项检测的灵敏度、阴性预测值、诊断符合率普遍不高；特异度、阳性预测值除垂体泌乳素外，大部分很高。

2.2.2 联合实验 采用并联实验方法，将7 项肿瘤标志物分别进行两两联合、三三联合、四四联合、五五联合、六六联合及七项联合，分别有21 种、35种、35 种、21 种、7 种及1 种组合方式，计算灵敏度等5 项指标。从上述126 种组合方式中，每组联合试验中选出灵敏度最高的组合，分析其灵敏度等诊断指标及检测费变化趋势。

表2 7 项肿瘤标志物指标单项检测诊断试验结果

结果如下：⑴灵敏度快速上升至平缓期，从15.58%上升到39.18%，三三联合之后上升变缓，进入平缓期；⑵特异度快速下降至平缓期，从94.75%下降到64.71%，二二联合之后下降速度变缓，进入平缓期。单项检测时，β2-微球蛋白等6 项肿瘤标志物特异度高达95%以上。实际工作中，联合试验特异度逐步下降，从特异度角度出发，临床医生可参考单项指标的结果；⑶阳性预测值类似特异度，快速下降至平缓期，从84.47%到67.06%，二二联合之后下降速度变缓，进入平缓期。单项检测时，癌胚抗原、糖类抗原153、铁蛋白阳性预测值高达90%以上。联合试验后该值逐步下降了，从阳性预测值角度出发，临床医生可参考单项指标的结果；⑷阴性预测值总体变化不大，联合检测对该值影响较小；⑸诊断符合率平缓上升，从43.51%到48.18%。联合检测后，各指标间取长补短，一定程度上提升了诊断符合率；⑹检测费由平缓提升至快速上升，从40 元到408 元。三三联合试验是转折点，由此检测费从平稳增长进入进入快速上升阶段；⑺综合各个指标考虑，三三联合试验应是性价比最高的组合方式。

3 讨论

图1 7 种较优组合诊断指标与费用变化情况

研究结果显示乳腺癌组和良性病变组7 项肿瘤标志物水平差别均有统计学意义，提示肿瘤标志物作为乳腺癌的筛查或辅助诊断具有可行性。本研究单项检测结果灵敏度普遍较低，阴性预测值和诊断符合率也不高，可见仅凭据一两项肿瘤标志物检测来作为常规体检或乳腺癌筛查临床意义不大；特异度及阳性预测值大部分很高，因此有些指标作为辅助诊断具有较大的临床参考价值，肿瘤标志物特异度的排序为癌胚抗原、糖类抗原153、铁蛋白、甲胎蛋白、糖类抗原125、β2-微球蛋白、垂体泌乳素，从99.79%到71.01%。

为提升实验灵敏度，可考虑并联实验。本研究显示，随着肿瘤标志物联合检测数量的增加，灵敏度由快速上升至增长平缓期，最高为39.18%，总的提升不高，作为常规体检或乳腺癌筛查意义一般，建议临床上应联合B 超或者钼靶同步进行。特异度和阳性预测值随着联合实验数量的增加逐步下降，从特异度和阳性预测值角度出发，联合实验没有意义，临床医生仅参考单项指标检测结果即可。阴性预测值总体变化不大，联合试验对该值影响较小。诊断符合率略有所提升。检测费由平缓提升至快速上升，从40 元到408 元。三三联合试验是转折点，由此检测费用从平稳增长进入快速上升阶段。综合上述指标变化，如果进行常规体检或乳腺癌筛查时要用肿瘤标志物检测，综合考虑性价比，推荐使用三三并联试验中前3 名：β2-微球蛋白+垂体泌乳素+铁蛋白组合，灵敏度为31.4%；β2-微球蛋白+垂体泌乳素+糖类抗原153，灵敏度为29.44%；β2-微球蛋白+糖类抗原153+铁蛋白，灵敏度为28.64%。进行乳腺癌辅助诊断确诊时，推荐癌胚抗原，特异度为99.79%；糖类抗原153，特异度为99.58%；血清铁蛋白，特异度为99.37%。

表3 7 种较优组合诊断指标与费用变化情况