患者数据指数加权移动平均法在血清离子项目室内质量控制中的应用

杨 帆， 董丹凤， 陆怡德

（上海交通大学医学院附属瑞金医院检验科，上海 200025）

室内质量控制（internal quality control，IQC）是临床实验室质量控制体系的核心内容，是评价检测系统精密度和正确度改变的重要方法。目前，临床实验室主要使用市售质控品进行IQC，存在稳定性差、有基质效应、检测范围窄、只能监控开机时段质量控制等局限。国际临床化学和检验医学联合会分析质量委员会于2020年发布的指导文件指出：患者数据实时质量控制（patient-based real-time quality control，PBRTQC）是一种使用患者临床标本检测结果来实时、连续监测检测过程分析性能的质量控制方法，与传统的质量控制方法相比，具有成本低、无基质效应、对分析前误差的识别较敏感等优点[1]。PBRTQC包括多种运算程序，如BULL法、正态均值（average of normal，AON）法、移动中位法、移动平均法和指数加权移动平均法（exponentially weighted moving average，EWMA）等[2]。采用患者数据进行质量控制的AON法是1965年由Hoffman和Waid提出的[3]，BULL法被广泛应用于血细胞分析质量控制[4]，但采用患者数据进行质量控制的质控策略在临床生化等专业领域尚未广泛应用。因此，本研究分析了上海交通大学医学院附属瑞金医院血清离子项目的患者数据，基于独立的PBRTQC专业智能软件工具进行患者数据正态分布检验、参数设置、程序建立、实时运行及性能验证，将PBRTQC与内部质控品质量控制相结合，旨在评价使用患者数据对血清离子项目进行实时、连续的室内质量监测的临床应用价值。

1 材料和方法

1.1 数据来源

收集2019年10月—2021年5月上海交通大学医学院附属瑞金医院门诊及住院患者血清离子项目检测结果。其中，以2019年10月—2020年4月 36 092例标本的血清钾、钠、氯和8 034例标本的血清钙、镁、磷检测结果作为练习数据集，用于PBRTQC方法的参数设置和程序建立；以2020年5月—2021年5月81 387例标本的血清钾、钠、氯和16 940例标本的血清钙、镁、磷检测结果作为验证数据集，用于对PBRTQC实时质量控制程序的性能验证和实施效果评价。练习数据集与验证数据集总体分布一致。

1.2 方法

1.2.1 质量管理体系 按照ISO 15189质量管理体系的规范化管理要求执行校准、IQC和仪器维护保养等；每日IQC（开机时）在控后，方可检测当日的临床标本。

1.2.2 检测系统、试剂和软件平台 AU5800全自动生化分析仪及原装配套试剂（美国贝克曼库尔特公司）。PBRTQC专业智能软件系统患者数据实时质量控制智能监控平台（简称AI-MA智能监控平台，上海森栩医学科技有限公司）。

1.2.3 患者数据统计方法 将检测结果从实验室信息系统对接至AI-MA智能监控平台，采用其中的EWMA控制图和Z分数图进行验证和实时动态监控。EWMA控制图的计算公式为：

1.2.4 患者数据正态分布检验分析 通过AIMA智能监控平台的患者数据正态分布自动统计系统对检测结果进行Kolmogorov-Smirnov检验，以判断不同生化项目总体患者人群所纳入的截断值范围是否符合正态分布。

1.2.5 分析质量目标 依据《临床生物化学检验常规项目分析质量指标》[5]和生物学变异度数据库（https：//www.westgard.com/biodatabase1.htm）相关要求设置不同项目EWMA质控程序的精密度质量目标。

1.2.6 EWMA质控参数设置与程序建立 参数包括质量目标设置、质控规则设置、数据自动提取、参数设置、智能运算、性能验证、最优PBRTQC方法选择、效能评价、实施运行等。纳入患者群体的每个检测结果的EWMA估计值，统计患者数据累积变异系数（coefficient of variation，CV），并与精密度质量标准进行比较；应用EWMA质控图与外部质控品L-J质控图进行趋势性相关分析，通过现场质量记录和仪器信息验证来确认AI-MA智能监控平台发生分析性能变化预警的原因、变化趋势及时间节点是否相符，筛选出性能最适EWMA质控参数。

1.2.7 EWMA质控程序的实施 运用最适EWMA质控参数，记录EWMA质控程序在血清离子检测中的预警情况和IQC的相应情况。若发生预警，观察开机时段IQC，并重做质控，通过查看生化分析仪记录和现场质量记录分析可能影响检测系统性能的原因，以判断真/假报警，并及时对真报警做出相应处理。EWMA质控规则为根据AI-MA智能监控平台设定的警告和失控规则。IQC依据Westgard质控规则设定13s和22s失控规则。

2 结果

2.1 患者数据正态分布范围和最适EWMA质控参数

采用AI-MA智能监控平台对患者标本检测结果进行正态分布统计，选择分布稳定、呈正态分布的检测结果，获得血清离子项目的最适EWMA质控参数，见表1。总体患者检测结果截断浓度范围分别为钾3.40～5.00 mmol/L、钠135～145 mmol/L、氯99～110 mmol/L、钙2.10～2.36 mmol/L、镁0.74～0.98 mmol/L、磷0.90～1.31 mmol/L；钾、钠、氯采用的加权系数为0.02，钙、镁、磷采用的加权系数为0.05。选择最适的参数可以灵敏地识别分析性能的变化。

表1 血清离子项目最适EWMA质控参数表

2.2 血清离子项目患者数据EWMA累积CV

2020年5月—2021年5月，6个血清离子项目EWMA实际累积CV均小于精密度质量目标。血清钠和氯的EWMA累积CV分别为0.38%和0.51%，明显小于该项目不同浓度IQC的CV；血清镁的EWMA累积CV为2.25%，大于该项目3个浓度的IQC的CV；钾、钙和磷的EWMA累积CV与IQC的CV相近。见表2。

表2 血清离子项目EWMA累积结果和IQC结果

2.3 PBRTQC预警情况及预警原因

2020年5月—2021年5月，PBRTQC的EWMA质控程序共预警13次，钾、钠、氯、钙、镁、磷分别预警3、1、2、2、3、2次。查看生化分析仪记录和现场质量记录，发现引起血清离子项目分析性能变化的主要原因包括电极老化、校准品分装偏差、试剂批号更换、管道微堵等（表3）。其中，血清钾、镁和磷各有1次假报警，其表现为PBRTQC失控而2次IQC均在控，未发现分析系统异常，继续观察时PBRTQC质控图均恢复正常，分析原因可能是由于该时段患者人群比例发生了改变，血清钾假报警的时段透析患者所占的比例较高（图1），而镁和磷假报警时科研用标本和体检者标本较多。

图1 血清钾项目PBRTQC的EWMA质控程序预警（Z分数质控图）

表3 PBRTQC预警分析处理列表

2.3.1 多项目PBRTQC联合分析灵敏识别离子选择电极管道堵塞导致的潜在质量风险 AI-MA智能监控平台数据性能验证结果显示，12月3日22：58 AU 5800全自动生化分析仪钠、氯开始发生正确度性能变化，呈负偏移，出现黄色预警；12月5日PBRTQC失控报警；见图3。核对仪器上ISE校准的斜率记录，斜率变化趋势及时间节点完全一致，确定是出现离子选择电极管道微堵塞导致性能变化的原因。

图2 血清氯PBRTQC的EWMA质控程序预警（Z分数质控图）

图3 血清钾、钠、氯联合分析的EWMA质控法Z分数图

2.3.2 多项目PBRTQC质控图联合分析灵敏识别试剂加样导致的潜在质量风险 AI-MA智能监控平台数据性能验证结果显示，9月9日14：14 AU 5800全自动生化分析仪钙和镁2个项目同时出现正确度性能变化，呈负偏移，出现黄色预警；9月14日失控报警；见图4。重新校准后偏移部分被纠正（校准因子较上次偏高）。10月4日进行仪器月度保养，发现在仪器1号试剂加样管道处存在轻微磨损（图5），导致1号试剂针加样量不准确，而钙、镁均是单试剂且在同一个模块进行反应，试剂加样量的异常引起了此次正确度性能的变化。

图4 血清钙、镁联合分析的EWMA质控法Z分数图

图5 试剂1加样管道微小磨损

2.3.3 患者数据PBRTQC和质控品IQC整合在识别校准品问题中的应用 AI-MA智能监控平台患者数据性能验证结果显示，3个水平室内质控品质控图与患者数据EWMA质控图的趋势完全一致，9月19日镁项目使用分装冻存的校准品实施校准，10月10日失控警报，检测系统发生正确度性能变化，呈负偏移（图6），重新开瓶新校准品执行校准后偏移被纠正。经现场质量记录确认，2个时间点均执行了校准程序，确定是分装校准品变质导致的检测系统分析性能变化。

图6 血清镁 的EWMA质控图

3 讨论

随着2011年美国临床实验室标准化协会EP23-A《基于风险管理的实验室质量控制指南》[6]的发布，临床实验室愈发重视基于患者风险管理的全面质量控制计划（quality control plan，QCP），并明确建议可以采用分布相对稳定的患者群体检测结果，监测患者检测结果的分布趋势，以监测系统的性能变化。《定量测量程序的统计质量控制：原则和定义》[7]建议针对西格玛水平比较低的离子类项目的质量控制策略应侧重于快速监测测量程序分析性能的微小变化，将对患者的伤害风险最小化。临床实验室血清离子类项目微小的检测误差极有可能会改变医疗决策，一个误差产生的结果可能给临床诊疗带来严重的后果。在实际检测工作中，离子类项目试剂批间差异大、试剂稳定性不足，校准、水质和仪器故障等多种原因导致的失控时有发生，因此亟需一种可以实时、连续监测检测系统分析过程分析性能的质控策略。

本研究评价了基于PBRTQC的AI-MA智能监控平台的EWMA运算程序在血清离子项目检测分析性能变化及质量风险预警方面的质控效能，并将PBRTQC集成到基于质控品质控的内部质量控制计划，进行全面质量控制策略评价。EWMA质控图常用来侦测流程的微小偏移，1959年由Roberts首次提出[8]，不同于休哈特（shewhart）控制图只考虑当前数据，EWMA质控图同时纳入了历史数据，引进了能够调节偏移灵敏度的加权系数。夏骏等[9]等基于实验室信息系统建立临床生化项目患者数据均值和百分法IQC程序，证实其是一种经济实用的方式，能弥补现有质控品质控的不足。徐梅等[10]将移动均值法应用于临床生化检验无质控品项目——间接胆红素、锌的批间IQC，证实可有效监控开机、分析中因素导致的失控。目前被广泛应用于血细胞分析领域的传统BULL算法和中位数法均属于回顾性质控，只能用于分析后阶段，不能进行实时、连续的监控。本研究结果显示，基于PBRTQC的EWMA质控图可实时、连续监控检测系统的不准确度和不精密度的分析性能，动态识别和监测分析过程中因校准品、试剂、仪器磨损、管道堵塞等改变造成的误差，并进行智能预警，辅助实验室人员及时采取预防和纠正措施。加样器的轻微磨损或管道的轻微堵塞可使仪器的检测性能发生缓慢下降，故存在EWMA质控图预警而IQC在控，或之后出现失控的情况，这也证明了PBRTQC作为IQC的补充，可以更早、更灵敏地发现这些检测系统的微小变化。此外，选择相同检测方法的相关项目进行联合分析，如采用离子选择电极法的钠、钾、氯联合检测，EWMA结果具有有较好的一致性，且能更有针对性地发现误差来源。

然而，在PBRTQC实际运用的过程中仍然存在很多问题。有研究发现，PBRTQC法需根据不同项目的生物变异制定合适的控制限[11-13]。本研究发现，最适EWMA质控参数的效能与人群纳入标准、项目的生物学个体间变异、加权系数、控制限和质控规则设置等关系密切，选择合适的参数对于提高EWMA误差检出率和降低假报警率极为重要。当实验室对患者群体设置不当或者某个病种患者群体所占比例较高时，会造成PBRTQC假报警。有学者也提示，在PBRTQC方法建立时，应该剔除特殊疾病患者，或对不同患者群体进行不同范围的设置[14]。因此，在优化PBRTQC法的过程中，应注意以上关键要素，以提高PBRTQC法的质控效能。此外，当患者群体累积CV或者检测项目CVI较小时，如本研究中的钠、氯和钙项目，PBRTQC更能敏锐地捕捉到在检测过程中分析系统性能的微小变化。这与SONG等[11]的研究结果是一致的。CEMBROWSKI等[15]也发现患者群体累积标准差和分析标准差的比值（sP/sa）较大的检测项目，利用患者数据进行IQC的效果会更好。

综上所述，PBRTQC具有一定的临床应用价值，采用合适的患者数据和PBRTQC方法进行质量控制，能弥补质控品质控法的不足，可实现全时段检测分析性能变化的监控和早期预警。