重度阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者呼出气一氧化氮水平及其与涎液化糖链抗原的相关性

杨家盛 孙瑞琳 王 燕 林国辉 刘庆峰 江小运

广东省第二人民医院呼吸与危重症医学科，广东广州 510317

目前睡眠障碍性疾病中临床上以阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea and hypopnea syndrome，OSAHS）发病率最高，对机体危害较大[1]。OSAHS 是糖尿病、高血压、心脑血管意外等的独立危险因素[2]。青中年人群的OSAHS 的发病率在升高[3]，且发病率随年龄增大而升高。有流行病学调查显示我国OSAHS 的发病率在2%～4%[4]。OSAHS 患者睡眠过程中反复缺氧可导致氧化应激以及气道炎症[5]。呼出气一氧化氮（fractional exhaled nitric oxid，FeNO）是检测气道炎症反应的一个指标，由于它具有无创、简便、重复性高等优点，被患者广泛接受并应用于临床。涎液化糖链抗原（Krebs Von den Lungen-6，KL-6）是肺泡Ⅱ型上皮细胞的表面抗原，当机体被氧化应激、炎症反应等因素造成肺泡部位内皮细胞亚临床损伤时，KL-6 水平可以发生改变。故此，本研究旨在探讨OSAHS 患者FeNO、KL-6 水平变化的临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月—2018年12月广东省第二人民医院收治的70 例OSAHS 患者作为试验组，选择同期70 例健康者作为对照组。试验组中，男62 例，女8例；年龄40～75 岁，平均（47.5±4.0）岁。对照组中，男59例，女11 例；年龄40～74 岁，平均（47.3±3.8）岁。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。试验组纳入标准：①符合OSAHS 诊断[1]；②年龄≥18 周岁。排除标准：①存在内分泌疾病；②正在服用其他影响睡眠药物；③存在急慢性肺部疾病；④存在急慢性感染；⑤存在免疫系统疾病；⑥存在运动系统疾病；⑦合并心脑血管疾病；⑧吸烟患者。本研究经广东省第二人民医院医学伦理委员会审核批准，患者及家属悉知研究内容并签署同意书。

1.2 方法

1.2.1 FeNO 检测 参照文献[6]进行睡眠呼吸监测，采用尚沃FeNO 分析仪（无锡市尚沃医疗电子股份有限公司，型号：Sunvon-P100）检测。选择舒适的坐位平静呼吸，以50 mL/s 均匀流速呼气，维持4～5 s 结束呼气，重复2 次测定，记录结果。

1.2.2 睡眠监测 ①记录身高、体重，年龄、性别，计算体重指数（body mass index，BMI）。②监测睡眠：多导睡眠监测（polysomnography，PSG）前一天，禁用咖啡因、催眠剂、镇静药、浓茶、降压药等。予受试者夜间PSG≥7 h。采用N7000 型号PSG 系统（美国Embla 公司）监测指标：脑电活动（electroencephalogram，EEG：C3～C4，A1～A2）、肌电活动（electromyogram，EMG：颌肌，胫骨前肌）、双侧眼电活动（electro-oculogram，EOG），心电图（electrocardiograph，ECG）、胸腹部运动、口鼻气流、鼾声、血氧饱和度、体位等。由计算机自动分析结果，人工校正，记录最低血氧饱和度（lowest oxygen saturation，LSaO2）、呼吸暂停低通气指数（apnea-hypopnea index，AHI）。

1.2.3 血清KL-6 检测 采集外周静脉血4 mL，室温下3000 r/min 离心10 min 后取血清放置于-20°冰箱保存待检测。采用酶联免疫吸附法检测血清KL-6，试剂盒由Antibody Research 公司提供，规格型号：682981。

1.3 观察指标

比较两组BMI、AHI、LSaO2、KL-6 和FeNO 水平，分析FeNO 与BMI、AHI、LSaO2、KL-6 的相关性。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验；采用Pearson相关系数进行相关性分析，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者BMI、AHI、LSaO2 的比较

试验组的BMI 和AHI 水平高于对照组，LSaO2低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。

表1 两组患者BMI、AHI、LSpO2 的比较（±s）

表1 两组患者BMI、AHI、LSpO2 的比较（±s）

组别例数BMI（kg/m2）AHI（次/min）LSaO2（%）试验组对照组t 值P 值70 70 26.4±3.3 21.7±2.2 9.92 0.00 36.6±3.2 3.1±1.7 77.20 0.00 70.7±4.9 91.2±2.5 30.80 0.00

2.2 两组患者KL-6、FeNO 水平的比较

试验组的KL-6 和FeNO 水平高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。

表2 两组患者KL-6、FeNO 水平的比较（±s）

表2 两组患者KL-6、FeNO 水平的比较（±s）

组别例数FeNO（ppd）KL-6（U/mL）试验组对照组t 值P 值70 70 46.7±7.0 18.8±7.8 23.86 0.00 465.2±115.5 157.1±25.5 21.78 0.00

2.3 FeNO 水平与BMI、AHI、LSaO2、KL-6 的相关性分析

FeNO 水平与BMI、AHI、KL-6 呈正相关（r=0.43，0.57，0.37，P＜0.05）；FeNO 水平与LSaO2呈负相关（r=-0.49，P＜0.05）（表3）。

表3 FeNO 水平与BMI、AHI、LSaO2、KL-6 的相关性分析

3 讨论

KL-6 因子是在研究肺腺癌时Kohno 等发现的，它是接近200 000 的高分子质量的糖蛋白抗原。KL-6集中在肺Ⅱ型肺泡上皮细胞顶端及支气管上皮细胞上表达，肺泡的I 型上皮细胞不表达。在生理情况下外周血循环中KL-6 的水平很低或不表达；当氧化应激、肺Ⅱ型肺泡上皮细胞受损时可导致KL-6 分泌增加，因肺泡上皮、内皮功能损伤，血管通透性增加，KL-6 大量渗透入血液，因此外周血KL-6 增加。本研究发现，试验组的KL-6 水平高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），与Hui 等[7]的研究结果一致，其机制可能与OSAHS 患者长期夜间睡眠时间断缺氧及氧合灌注损伤肺泡Ⅱ型细胞、致肺泡部位内皮细胞氧化应激损伤、导致内皮细胞渗透性增高，使KL-6 渗透入血增多，其血清水平升高[8]。FeNO 在呼吸道炎症检测有高度的特异性及灵敏度，本研究中，KL-6 水平与FeNO 的水平呈正相关（r=0.37，P＜0.05），重度OSAHS组患者血清KL-6、FeNO 水平与OSAHS 的严重程度有关，从而推测OSAHS 患者夜间间断缺氧引起肺部氧化应激致Ⅱ型肺泡上皮细胞的损伤，出现长期慢性炎症反应。

一氧化氮（nitric oxide，NO）是在人体中存在的物质，由气道上皮细胞、肺泡表面细胞和气道或肺泡周围的炎症细胞产生，其分子量小，化学结构简单。Gustaffson 等最早发现呼气内存在内源生性NO，后来的研究中发现NO 在气道炎症疾病有重要的意义，并对部分FeNO 进行检测，用于慢性阻塞性肺病、支气管哮喘等呼吸道疾病的诊断和随访[9]。FeNO 是对气道炎症反有高度的灵敏性，并有检测简单、无创、良好的重复性等优点[10]，在临床上越来越受欢迎。本研究发现重度OSAHS 患者的FeNO 水平较健康对照组明显升高，差异有统计学意义，与Li 等[11]的研究结果一致。OSAHS 患者长期夜间睡眠时有间断性缺氧及氧灌注，出现气道上皮细胞、肺泡表面细胞等呼吸道细胞氧化应激损伤，炎症反应改变，检测时呼吸道FeNO平升高[12]。本研究重度OSAHS 患者FeNO 水平升高与其严重程度有高度的相关性，FeNO 水平与BMI、AHI 呈正相关（r=0.43，0.57，P＜0.05），与LSaO2呈负相关（r=-0.49，P＜0.05），提示与OSAHS 患者病情越重，夜间血氧饱和度越低，FeNO 水平越高，与Culla 等[13]的研究结果相符。有学者用无创呼吸机持续正压通气与OSAHS 患者治疗后，发现FeNO 值跟随AHI 下降、LSpO2升高而下降[14]，再次证实了FeNO 与OSAHS 疾病的严重程度相关，及与气道炎症的相关性[15-16]。

综上所述，KL-6 和FeNO 联合检测可能对评价OSAHS 气道炎症水平有意义，可评估病情的严重程度，为OSAHS 的诊断及评估病情严重程度提供参考。由于本研究样本量相对较小并且局限于重度OSAHS 患者，及相关研究较少，需要大样本研究进一步证实。