干细胞移植联合髓芯减压治疗早中期股骨头坏死的Meta分析

朱海佳，周秋君，杨慧凤，张善星，肖鲁伟

(1.浙江中医药大学第一临床医学院，浙江 杭州 310053；2.浙江省中医院，浙江 杭州 310006)

股骨头坏死(osteonecrosis of the femoral head，ONFH)是一种进行性破坏性疾病，病情进展常导致股骨头软骨下骨和关节面严重塌陷，甚至髋关节退行性病变，最终不得不接受全髋关节置换术(total hip arthroplasty，THA)治疗[1]。该病好发于30～50岁中青年[2]。全世界每年有5%～12%的ONFH患者接受THA[3]，但由于假体的使用寿命有限，患者可能还要面临翻修手术，因此早期发现该病并对其进行干预具有非常重要的意义。近年来，保髋疗法在恢复髋关节功能和延缓ONFH病情发展方面被证明具有积极效果[4-5]。髓芯减压是目前临床上应用较为广泛的保髋疗法之一。该技术的原理是通过降低因静脉充血和其他途径引起的股骨头内高压，增加血流量，来改善股骨头内血液循环，促进骨再生[6]。近年来，干细胞移植治疗ONFH在众多保髋疗法中是研究热点，其原理主要是通过干细胞的旁分泌作用及增殖分化能力来促进坏死区域血管及组织再生。髓芯减压和干细胞移植疗法都是通过促进血管和组织再生来修复骨坏死[7]。为了明确干细胞移植联合髓芯减压治疗ONFH的临床疗效，我们对相关研究进行了系统评价，现总结报告如下。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准①国内外公开发表的随机对照临床研究文献；②研究对象为早中期ONFH患者；③试验组采用干细胞移植联合髓芯减压治疗ONFH，对照组采用单纯髓芯减压治疗，或2组同时接受了自体骨移植；④结局指标包括Harris髋关节评分、西安大略和麦克马斯特大学(Western Ontario and McMaster Universities，WOMAC)骨关节炎指数、疼痛视觉模拟量表(visual analogue scale，VAS)评分、髋关节病情进展情况(术后股骨头较术前严重塌陷或发生关节退行性变)、股骨头坏死区面积(MRI低信号区)占股骨头面积的百分比。

1.2 文献排除标准①研究资料不完整或重复发表的文献；②干预措施涉及其他治疗方法；③无法获取全文的文献；④统计分析所需信息无法整合、获取的文献；⑤会议论文。

1.3 文献检索由2名研究员通过计算机检索万方、中国知网、维普、中国生物医学文献数据库及PubMed、Springer、Embase数据库从建库至2020年6月收录的干细胞移植联合髓芯减压治疗早中期ONFH的随机对照临床研究文献。中文检索词为“干细胞”“髓芯减压”“股骨头”“骨坏死”，英文检索词为“stem cell”“osteonecrosis of the femoral head”“core decompression”。

1.4 文献筛选及数据提取由2名研究者独立依照文献纳入、排除标准及统一的文献信息提取表进行文献筛选和数据提取，意见不一致时双方讨论或交于第3名研究者决定。从文献中提取的数据主要包括：第1作者、文献发表时间、样本量、分期、干预措施、评价指标、干细胞移植量等。

1.5 文献质量评价采用Cochrane偏倚风险评估工具对纳入文献的质量进行评估。评估内容包括随机分配方法、分配隐藏、盲法(对参与者以及结果评估人员实施盲法)、结局数据的完整性、选择性报告研究结果和其他偏倚。评估分为3个级别：高风险、低风险和未知风险。

1.6 数据统计采用RevMan5.3软件进行Meta分析；先对试验结果进行同质性检验，I2<50%表明各项研究之间具有同质性，采用固定效应模型进行Meta分析；I2≥50%表明各项研究之间不具有同质性，采用随机效应模型进行Meta分析；以MD作为综合效应量，95%CI的上下限均>1或均<1为差异有统计学意义，95%CI包含1为差异无统计学意义。

2 结 果

2.1 文献检索及质量评价结果共检索出587篇文献，通过阅读标题和摘要后剔除528篇，剩余59篇文献，再通过阅读全文后剔除46篇，最终纳入13篇文献(图1)。纳入文献的基本特征及质量评价结果见表1、表2，偏倚风险评估结果见图2。

图1 文献筛选流程

图2 纳入文献的偏倚风险评估图

表1 纳入研究的基本特征

表2 纳入文献的质量评价结果

2.2 Meta分析结果

2.2.1Harris髋关节评分 共10项研究[10，12-20]中提及了术后Harris髋关节评分，其中2项研究[12，14]仅提供了术后Harris髋关节评分的平均值而缺少标准差数据，故不纳入该项分析。8篇文献对2组患者术后Harris髋关节评分进行了比较；各项研究之间具有同质性(I2=45%，P=0.080)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示试验组术后Harris髋关节评分高于对照组[MD=11.80，95%CI(10.66，12.94)]，见图3。

图3 Harris髋关节评分Meta分析森林图

2.2.2WOMAC骨关节炎指数 2项研究[8，11]对2组患者术后的WOMAC骨关节炎指数进行了比较。2项研究之间具有同质性(I2=0%，P=0.650)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示试验组WOMAC骨关节炎指数低于对照组[MD=-17.87，95%CI(-19.34，-16.40)]，见图4。

图4 西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数Meta分析森林图

2.2.3髋关节疼痛VAS评分 6项研究[8，11，14，16-17，19]中对2组患者术后的髋关节疼痛VAS评分进行了比较。各研究之间不具有同质性(I2=86%，P=0.000)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示试验组术后髋关节疼痛VAS评分低于对照组[MD=-1.32，95%CI(-1.60，-1.05)]，见图5。

图5 髋关节疼痛视觉模拟量表评分Meta分析森林图

2.2.4髋关节病情进展情况 6项研究[8-9，11-12，15-16]中对2组患者髋关节病情进展情况进行了比较。各项研究之间具有同质性(I2=0%，P=0.960)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示试验组术后股骨头严重塌陷或关节退行性变的发生率低于对照组[OR=0.18，95%CI(0.08，0.39)]，见图6。

2.2.5股骨头坏死区面积占股骨头面积的百分比 6项研究[13-16，19-20]对术后股骨头坏死区面积占股骨头面积的百分比进行了比较。各项研究之间具有同质性(I2=0%，P=0.790)，采用固定效应模型进行分析，结果显示试验组术后股骨头坏死区面积占股骨头面积的百分比低于对照组[MD=-5.44，95%CI(-6.44，-4.45)]，见图7。

图7 股骨头坏死区面积占股骨头面积的百分比Meta分析森林图

3 讨 论

早中期ONFH患者若过早接受THA，在未来可能会进行多次翻修术，因而保髋治疗方案更易被中青年患者所接受。ONFH的保髋治疗手段很多，髓芯减压是常用的外科治疗技术之一，该术式旨在通过降低股骨头内压力的方式，减轻患者局部疼痛，改善局部血流，并促进坏死区骨组织的再生，一般应用于ARCOⅠ期、Ⅱ期ONFH。Fairbank等[21]研究认为，当ARCOⅡ期股骨头坏死区域超过30%或合并软骨下骨骨折时，髓芯减压的治疗效果并不理想。而对于ARCOⅢ期ONFH，髓芯减压只能在短期内缓解患者疼痛，其病情进展和预后较ARCOⅡ期ONFH更差[21-22]。尽管髓芯减压已是临床上应用较多的保髋技术手段，但仍然存在不足与争议。

近年来，随着再生医学和组织工程技术的发展，干细胞移植技术治疗ONFH成为了研究热点。虽然其具体作用机制尚未充分阐明，但大量临床试验已证明干细胞移植治疗ONFH是安全有效的。临床上应用于移植的干细胞种类包括骨髓间充质干细胞、外周血干细胞、脂肪干细胞、脐血干细胞等，其中以骨髓间充质干细胞应用最为广泛。Daltro等[23]对接受骨髓间充质干细胞移植治疗的患者进行了长达5年的随防，结果发现自体骨髓间充质干细胞移植能显著缓解ONFH患者的疼痛，延缓疾病进展。但有研究表明，骨髓间充质干细胞可能会降低成骨分化能力[24-25]。目前临床上往往将干细胞移植与髓芯减压联合起来治疗早中期ONFH。由髓芯减压打通的隧道注入经体外分离培养的自体干细胞可以增加骨组织的再生能力，同时经髓芯减压创造的骨内环境可以促进细胞的分化。

基于目前临床上这一具有潜力的保髋技术手段，我们对此进行了Meta分析研究。本研究结果表明，采用干细胞移植联合髓芯减压这一保髋技术手段治疗ONFH可以缓解髋部疼痛、改善髋关节功能、延缓疾病进展，从而可以避免患者过早接受THA。Hernigou等[26]对行干细胞移植联合髓芯减压术的342例(534髋)早中期股骨头坏死患者进行了为期8年的随防，结果发现有440髋无需进行THA，Harris髋关节评分平均为88分(术前平均为70分)，术前诊断为ARCOⅠ期的69髋坏死区域完全消失，其余髋的骨坏死区域面积较术前减小。

现有的证据表明，干细胞移植联合髓芯减压治疗早中期ONFH的临床疗效优于单纯髓芯减压。但由于本研究纳入的部分文献质量不高，该疗法的临床疗效还需多中心、大样本的临床随机对照试验进一步证实。