幕上脑实质内神经鞘瘤的临床病理分析*

杨婧怡 林娟 黄世姣 张学伶 郑莎莎 程也 朴月善 滕梁红 王雷明

神经鞘瘤，又称施万细胞瘤，是起源于周围神经中神经鞘的良性肿瘤。颅内神经鞘瘤约占颅内原发肿瘤的8%，其中以听神经鞘瘤最常见，而脑实质内神经鞘瘤极为罕见[1]。脑实质内神经鞘瘤最早由Gibson等[2]于1966年首次提出，影像学上常表现为囊性变、钙化及瘤周水肿，术前极易误诊。然而关于其临床特点、影像学特征及病理学特征等研究报道较少；此外随着高通量测序等检测技术的发展，关于神经鞘瘤在分子病理及机制方面的研究越来越深入[3-5]。本研究通过分析7例幕上脑实质内神经鞘瘤的临床病理学特征并结合文献复习，旨在为临床诊治提供参考。

1 材料与方法

1.1 临床资料

收集2011年11月至2019年5月首都医科大学宣武医院诊断为幕上脑实质内神经鞘瘤7例患者资料，均为散发病例，其中男性4例，女性3例，年龄8～74 岁，平均年龄30.6（8.0～74.0）岁。

1.2 方法

手术标本均经10%中性甲醛溶液固定，常规脱水、石蜡包埋，制备4 μm 厚度组织切片进行H&E 染色、网状纤维染色及免疫组织化学染色。免疫组织化学染色采用EnVision 法。检测用抗体包括：GFAP、Olig-2、Vimentin、S-100、SOX-10、EMA、SSTR-2 及Ki-67，均购自北京中杉金桥生物技术有限公司。

全部病例均进行电话随访，生存时间为手术日期或确诊日期至死亡日期或随访截止日期。本研究经本院伦理委员会批准，并获得患者的知情同意。

2 结果

2.1 临床特征

7例术前诊断神经鞘瘤患者的病变以大脑半球的单发病灶为主，其中侧脑室内2例，颞叶、额叶、枕叶、顶叶及顶枕叶交界处各1例（表1）。

表1 脑实质内神经鞘瘤的临床和病理特征

2.2 影像学特点

CT 平扫显示囊实性占位，为低密度、等密度或混杂密度肿块，肿块内可见钙化、出血、坏死；T1WI 上病变呈不均匀等低信号，T2WI 可见肿瘤实性部分呈不均匀等或稍高信号，肿瘤与周围脑组织边界较清，周围明显水肿；T1 增强可见实性部分明显不均匀强化、囊壁呈环状强化（图1）。

图1 脑实质内神经鞘瘤的影像学表现

2.3 病理学特点

镜下呈现为梭形细胞肿瘤，具有典型Antoni A 区和Antoni B 区。其中细胞致密区（Antoni A 区）细胞密集增生呈结节状弥漫生长，细胞排列呈席纹状、编织状或栅栏状；细胞疏松区（Antoni B 区）可见部分散在灶状泡沫样细胞聚集，伴囊性变、出血及含铁血黄素沉积；并可见薄壁血管增生、管壁玻璃样变性。此外2例伴有灶状坏死及钙化（图2）。

图2 脑实质内神经鞘瘤病理学表现

2.4 免疫表型

7例（100%）病例的肿瘤细胞均弥漫性表达S-100蛋白、SOX-10 和Vimentin，且网织纤维丰富；肿瘤细胞Ki-67 增殖指数为3%～10%（表1）。各1例GFAP、EMA 呈灶状阳性表达；6例肿瘤细胞不表达Olig-2，不表达SSTR-2。

2.5 随访

所有患者均接受了肿瘤手术全部切除。截至2021年1月，随访时间为19～35 个月。除2例失访，5例患者术后均未接受化疗或放疗，无复发情况。

3 讨论

神经鞘瘤是成人中最常见的一种周围神经肿瘤，占良性软组织肿瘤的5%[6]。大多数神经鞘瘤为良性，往往是无侵袭性、生长缓慢、直径小（<5 cm）的孤立性病变，发生于颅、脊髓或周围神经，也可发生于后腹膜或后纵隔。非颅神经源性的脑内神经鞘瘤则相对罕见，大多数病例位于幕上[7]，在颅内神经鞘瘤中所占比例不足1%[8-9]，至今仅有约60例幕上病例报道[10]。脑内神经鞘瘤也多为良性肿瘤，但有时可恶变且呈恶性外周神经鞘瘤（malignant peripheral nerve sheath tumor，MPNST）[11]。脑内神经鞘瘤的术前诊断是一大难题，容易诊断为高级别胶质瘤或脑膜瘤。本研究回顾性分析7例脑实质内神经鞘瘤病例的临床病理特点，并结合文献复习进行讨论。

3.1 临床特征

本研究回顾性分析的7例幕上脑实质内神经鞘瘤患者中，年龄呈散态分布，男∶女为4∶3。病变局限于单侧大脑半球。临床特征和病变部位相关，主要表现为颅内压升高导致的头痛以及出现癫痫等症状，此外压迫神经可引起部分肢体瘫痪。影像学特征方面，CT 平扫多显示混杂密度肿块，呈等或低混杂密度，可同时伴有出血、钙化或坏死。MRI 表现为长T1 长T2 信号，信号可均匀或不均匀，多呈囊实性占位，瘤周水肿明显；注入对比剂增强，肿瘤实性部分明显强化，边界清晰光滑。

3.2 组织病理学特征

镜下呈现为梭形细胞肿瘤，具有典型Antoni A 区和Antoni B 区，并伴有不同程度小血管的扩张、淤血、出血等，以及出现囊性变、坏死及钙化等。免疫组织化学结果显示肿瘤细胞S-100、SOX-10 和Vimentin呈强阳性，且网织纤维丰富。GFAP（1/7例）和EMA（1/7例）可呈灶状表达，需要注意与胶质瘤和室管膜瘤相鉴别，而网织纤维染色可帮助鉴别。此外，2例表现为灶状坏死及钙化的病例Ki-67 增殖指数均高达10%，局部细胞生长活跃，但核分裂像不易见，提示需要临床随访。本研究的2例病例中1例失访，另1例未发现肿瘤复发，目前仍在密切随访中。

3.3 鉴别诊断

脑实质内神经鞘瘤由于病变发生于脑实质内，临床表现、影像学检查与其他中枢系统占位性病变的改变类似，需要与胶质瘤、室管膜瘤、砂粒体型脑膜瘤等相鉴别[12]：1）胶质瘤：尤其是少突胶质细胞瘤，影像学常表现为钙化与出血，难以与脑实质内钙化型神经鞘瘤鉴别[13]。但病理上肿瘤组织常不具有Antoni A 区和Antoni B 区；细胞核呈圆形，可见核周空晕等，且肿瘤细胞常表达GFAP、Olig-2，存在IDH1/2 基因突变与1p/19q 共缺失，因此通过病理不难鉴别。2）间变型室管膜瘤：病变常为囊性，有或无壁性结节，可见坏死和血管形成，除此之外，出血、钙化也很常见。但室管膜瘤呈现室管膜瘤的“假菊形团”结构，肿瘤表达GFAP、EMA 和D2-40 呈核旁点状阳性，且幕上室管膜瘤常存在RELA 或YAP1 基因融合；而脑实质内神经鞘瘤以表达S-100 和SOX-10 为主[14]，鲜见室管膜瘤相关分子改变的报道。3）矢状窦旁脑膜瘤：MRI 呈边界清晰的硬脑膜外周围病变，T1 加权低信号，T2 加权等高信号，基底较宽，并有典型“脑膜尾征”；而脑实质内神经鞘瘤肿瘤软，易吸，颜色较脏，呈灰白色。病理形态方面，有时脑膜瘤也可出现肿瘤细胞呈栅栏状排列，但多数可见旋涡状排列的肿瘤细胞，且常见肿瘤细胞核内空泡。免疫组织化学染色脑膜瘤常表达SSTR-2、EMA、PR 等，不表达SOX-10[8]。

3.4 发病机制

关于神经鞘瘤的发生机制仍存在争议，目前有两种学说：1）肿瘤细胞是间充质细胞转化为外胚层施万细胞，或由中枢神经系统的异常神经嵴细胞发展而来。2）颅内神经鞘瘤源于通常存在于相邻结构（如血管周围神经和脉络膜丛神经）中的施万细胞丛，或源于三叉神经脑膜分支以及支配前颅窝和嗅沟的筛前神经[15-17]。除此之外另有其他观点：1）蛛网膜下血管壁内神经丛和大动脉源学说：可能由于循环动力学的功能需求变化而导致肿瘤发生[12，18]。2）软脑膜转化理论：由于软膜细胞与施万细胞具有组织相似性，因此前者向后者的转化可能是异位神经鞘瘤发生的原因[12]。近年来，多项研究关于神经鞘瘤的基因组分析进一步阐释了神经鞘瘤在发生发展过程中可能的分子机制。其中染色体22q12 中NF2 基因的突变和杂合性缺失协同TSC1 或TSC2 突变可能是肿瘤发生的主要原因[1]。此外也有研究发现NF1 基因突变与脑内神经鞘瘤的发生有关，而且NF1 突变的患者具有发展为MPNST的风险[19-20]。除此之外，TSC2、NOTCH1、TP53、CDKN2A等基因突变同样与恶性外周神经鞘瘤发生有关[21]。另外在施万细胞谱系及相关发育阶段的研究中，NRG和Notch 信号通路被认为起到最重要的作用，这也为脑实质内神经鞘瘤的起源和发生发展提供可能的研究思路[22]。本研究的7例病例均为散发病例，全身其他部位无神经鞘瘤，无家族史，因此未进行NF1/2 基因检测。因此，本研究的不足之处是尚未研究相关分子改变，后续应更进一步阐述脑实质内神经鞘瘤可能的相关分子改变。

3.5 治疗

脑实质神经鞘瘤与周围组织边界清晰，生长缓慢，手术切除仍是最主要的治疗方式[9]。术中应尽量避开重要脑功能区，荧光素引导在肿瘤清扫和确定肿瘤边界时效果较好[23]。但也有报道即使肿瘤完整切除，也存在复发的可能，建议术后2年内应每半年复查1 次，逐渐减少复查频率直至10年无复发[24]。若肿瘤细胞生长活跃有恶性倾向，可以考虑辅助放疗[25]。本研究7例脑实质内神经鞘瘤患者均进行肿瘤全部切除，术后随访中除2例失访外，其余5例术后均未接受化疗或放疗，且无复发情况。

综上所述，本研究在对幕上脑实质内神经鞘瘤的病例进行回顾性总结的同时，进一步分析了幕上脑实质内神经鞘瘤的临床病理学特征。结果显示，脑实质内神经鞘瘤预后较好，但术前的准确诊断是难点，病理学分析对脑实质内神经鞘瘤的诊断将具有重要意义，而关于脑实质内神经鞘瘤的发生发展机制尚需进一步研究。